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影響ADC藥代動(dòng)力學(xué)的多因素分析

前言

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是一種復(fù)雜分子,其中單克隆抗體與細(xì)胞毒性藥物(小分子有效載荷)通過(guò)連接子相連,形成偶聯(lián)物。2000年,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)ADCGemtuzumab ozogamicin(Mylotarg)用于治療CD33陽(yáng)性急性髓細(xì)胞白血病。2010年,由于不良事件,特別是肝臟副作用,Mylotarg退出市場(chǎng),隨后于2017年又獲得批準(zhǔn)。自2000年Mylotarg批準(zhǔn)以來(lái),制藥公司一直非常關(guān)注ADC的開(kāi)發(fā)。

ADC將抗體的選擇性與小分子藥物的療效相結(jié)合,從而實(shí)現(xiàn)更精確和更有針對(duì)性的治療應(yīng)用。ADC有三種成分:?jiǎn)慰寺】贵w、有效載荷和連接子。所有這三個(gè)組件在設(shè)計(jì)ADC時(shí)都非常重要。在現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)中,藥代動(dòng)力學(xué)(PK)在設(shè)計(jì)安全有效的劑量以治療疾病方面發(fā)揮著重要作用。有幾個(gè)因素可以改變藥物的PK,這些因素包括“內(nèi)在”和“外在”因素。對(duì)于小分子,內(nèi)部和外部因素的影響都得到了很好的證實(shí)。眾所周知,年齡、性別、疾病狀態(tài)(如腎和肝損傷)、藥物-藥物相互作用等都對(duì)小分子PK有影響。而對(duì)于大分子來(lái)說(shuō),這些因素的影響還沒(méi)有得到很好的證實(shí)。由于ADC是與小分子相連的單克隆抗體的組合產(chǎn)物,因此ADC的小分子和單克隆抗體可能受到許多內(nèi)在和外在因素的影響。

影響ADC PK的內(nèi)在因素

內(nèi)在因素是與個(gè)人相關(guān)的因素。例如,年齡、性別、遺傳學(xué)和疾病狀態(tài)都是內(nèi)在因素。而外部因素是來(lái)自外部的影響。例如,藥物-藥物相互作用、食物或飲料、吸煙、營(yíng)養(yǎng)不良及其它環(huán)境因素。

年齡

以FDA批準(zhǔn)的10個(gè)ADC為基礎(chǔ),關(guān)于老年人與年輕人之間年齡差異的總體結(jié)論是,沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)確定這兩個(gè)年齡組之間的PK差異,群體藥動(dòng)學(xué)(POPPK)無(wú)法檢測(cè)到PK的差異,兩個(gè)年齡段之間沒(méi)有臨床意義的PK差別。

性別和種族

性別對(duì)PK沒(méi)有任何臨床影響,POPPK無(wú)法檢測(cè)到PK的差異,或者沒(méi)有可用信息。EMA指出,“成人群體模型顯示種族對(duì)Mylotarg的PK沒(méi)有顯著影響”。以外,應(yīng)該注意的是,基于種族的樣本量還不足以在POPPK研究中確定種族對(duì)Mylotarg PK的影響。

兒科

對(duì)于所有10個(gè)ADC,F(xiàn)DA的藥物說(shuō)明書沒(méi)有提供任何關(guān)于兒科的PK信息。迄今為止,兒科僅進(jìn)行了兩項(xiàng)ADCS的PK研究。

Buckwalter等人研究了復(fù)發(fā)性或難治性AML患兒中Mylotarg的PK。使用經(jīng)驗(yàn)證的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)方法分析血漿樣本中的抗體部分和小分子有效載荷。兒童年齡為1至16歲,劑量為9mg/m2。有兩名嬰兒(0-2歲)、五名兒童(3-11歲)和七名青少年(12-16歲)。通過(guò)非房室分析評(píng)估PK參數(shù):嬰兒、兒童和青少年對(duì)Mylotarg的清除率分別為30mL/h、60mL/h和260mL/h,而成人的清除率為270mL/h。嬰兒、兒童和青少年的穩(wěn)態(tài)分布體積(Vss)分別為2.9L、3.9L和9.4L,而成人Vss為20L。盡管樣本量較小,但研究表明,兒童群體中Mylotarg的PK隨年齡而變化。

此外,F(xiàn)lerlage等人對(duì)16名霍奇金淋巴瘤患兒(6-18歲)進(jìn)行了Adcetris的POPPK研究。與成人相比,兒科Adcetris的AUC和Cmax分別低25%和11%。年齡對(duì)藥物PK的最大影響通常發(fā)生在較年輕的年齡組(≤5歲)。

腎損傷

ADC的有效載荷通常是小分子,根據(jù)小分子的經(jīng)驗(yàn),通過(guò)腎排泄的小分子在腎臟損傷時(shí)會(huì)對(duì)PK產(chǎn)生影響(較高的暴露或較低的清除率)。除Adcetris外,其他九個(gè)ADC未研究嚴(yán)重腎損害的影響。

在一項(xiàng)研究中,在1.2mg/kg劑量的Adcetris使用后,對(duì)腎功能正常的受試者(n=8)、輕度(n=4)、中度(n=3)和重度(n=3)腎損害患者進(jìn)行了小分子MMAE的PK評(píng)估。結(jié)果顯示,與腎功能正常的受試者相比,輕度、中度和重度腎損傷受試者ADC的AUC分別低7%、22%和71%。輕度和中度腎損傷患者的MMAEAUC與腎功能正;颊呦喈(dāng)。在嚴(yán)重腎功能損害的受試者中,MMAE的AUC幾乎是腎功能正常受試者的兩倍。

肝損傷

目前,大多數(shù)研究是針對(duì)輕度肝損傷患者進(jìn)行的,肝功能正常和輕度肝損傷的受試者之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。除了Adcetris外,沒(méi)有關(guān)于嚴(yán)重肝損傷受試者的數(shù)據(jù)。

在一項(xiàng)研究中,在1.2mg/kg的劑量下、對(duì)肝功能正常的受試者(n=8)、輕度(n=1)、中度(n=5)和重度(n=10)肝損傷患者進(jìn)行了Adcetris的PK研究。結(jié)果顯示,肝損害患者ADC的AUC降低。與肝功能正常的受試者相比,輕度、中度和重度肝損傷受試者的AUC分別為57%、65%和71%。輕度、中度和重度肝損傷患者M(jìn)MAE的AUC分別高3.5、2.2和1.77倍。

與腎損害一樣,如果在肝損害患者中發(fā)現(xiàn)ADC的有效載荷大量暴露,不應(yīng)該在中度或重度肝損害患者完全避免使用藥物,從而使患者失去ADC的治療益處,而應(yīng)考慮ADC的劑量調(diào)整。

影響ADC PK的外部因素

藥物相互作用研究

除TRODELVY外,ADCs的藥物相互作用研究進(jìn)行得相當(dāng)好,并在藥物說(shuō)明書中進(jìn)行了描述。對(duì)于TRODELVY,未進(jìn)行藥物相互作用研究。

免疫原性

從FDA藥物說(shuō)明書可以看出,至少九個(gè)ADC進(jìn)行了免疫原性研究(Mylotarg除外)。對(duì)于Mylotarg,歐洲藥品管理局的評(píng)估報(bào)告表明,在四項(xiàng)臨床研究中,Mylotarg治療后抗抗體(ADA)的發(fā)生率<1%。總的來(lái)說(shuō),所以已批準(zhǔn)的ADC免疫原性發(fā)生率似乎并不高。抗抗體對(duì)PK、療效和安全性的影響仍然未知。

孕期

沒(méi)有專門評(píng)估懷孕對(duì)ADC的PK、療效和安全性的影響。ADC的藥物說(shuō)明書提供了一個(gè)一般性陳述:“根據(jù)其作用機(jī)制,ADC給孕婦服用時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致胚胎-胎兒損傷,因?yàn)樗幸环N基因毒性化合物,并影響細(xì)胞的活躍分裂”。目前還沒(méi)有關(guān)于孕婦使用ADC評(píng)估藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。

哺乳

目前還沒(méi)有關(guān)于母乳中ADC或其代謝物的專門研究。對(duì)于一些ADC,規(guī)定了在母親最后一次服用ADC后至少數(shù)周或數(shù)月內(nèi)不得母乳喂養(yǎng)兒童的時(shí)限。FDA還強(qiáng)調(diào),“應(yīng)該考慮到藥物對(duì)母親的重要性,決定是停止護(hù)理還是停止用藥”。

小結(jié)

眾所周知,內(nèi)在和外在因素通常對(duì)小分子的PK有重大影響,但這些因素對(duì)大分子的影響尚未全面研究。由于ADC是大分子(單克隆抗體)和小分子(有效載荷)的組合產(chǎn)物,因此研究?jī)?nèi)外因素對(duì)這兩種分子PK的影響非常重要。

人們?cè)噲D通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)來(lái)確定內(nèi)在和外在因素對(duì)ADC PK的影響。然而要認(rèn)識(shí)到,為了從POPPK中檢測(cè)協(xié)變量對(duì)PK參數(shù)的影響,樣本量應(yīng)該足夠。目前在許多情況下,如年齡、性別、嚴(yán)重肝腎損害和藥物-藥物相互作用研究,樣本量還不足以檢測(cè)內(nèi)在和外在因素對(duì)這些ADC PK的影響。因此,在這些方面還需要進(jìn)行更嚴(yán)格的研究。

一些ADC(blenrep、adcetris、padcev、trodelvy、enhertu和zynlonta)得到了FDA的有條件批準(zhǔn),并聲明“根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間,加速批準(zhǔn)該適應(yīng)癥。該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床益處的驗(yàn)證和描述”。這可能是一種危險(xiǎn)的做法,只有時(shí)間才能證明這種批準(zhǔn)上市藥物的方法(有條件批準(zhǔn))是否合適。

簡(jiǎn)而言之,ADC是治療癌癥的有效藥物。然而,ADC的開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)需要更嚴(yán)格的方法。應(yīng)該嚴(yán)格評(píng)估內(nèi)在和外在因素的影響,以便為具有特定背景的患者或患者群體選擇最佳劑量。

參考文獻(xiàn):

1.Effect of Intrinsic and Extrinsic Factorson the Pharmacokinetics of Antibody–Drug Conjugates (ADCs). Antibodies (Basel).2021Dec; 10(4): 40.

       原文標(biāo)題 : 影響ADC藥代動(dòng)力學(xué)的多因素分析

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