晝夜節(jié)律性影響免疫治療效果
免疫治療目前是控制腫瘤的最有效手段之一,包括嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞治療或免疫檢查點抑制劑治療。最近的研究表明,免疫系統(tǒng)的總體功能受晝夜節(jié)律控制,白細(xì)胞以節(jié)律性的方式從血液遷移到淋巴結(jié)等組織,這與一天中特殊時間更好的抗原識別有關(guān)。除了運輸特性外,免疫細(xì)胞的表型也受時間節(jié)律控制,因此在一天的特定時間進行刺激會產(chǎn)生相關(guān)免疫反應(yīng)的不同結(jié)果。盡管免疫系統(tǒng)在穩(wěn)態(tài)和炎癥激發(fā)后具有高度節(jié)律性,但目前尚不清楚晝夜節(jié)律是否調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的分布和表型。
最近,Cell發(fā)表研究性文章《Circadiantumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapyefficacy》,表明腫瘤的免疫細(xì)胞浸潤以及免疫細(xì)胞表型以晝夜節(jié)律的方式變化,這可以用來優(yōu)化癌癥免疫療法。
研究表明,在黑色素瘤小鼠模型中,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性變化。TIL數(shù)量在晚上達到峰值,這是由于內(nèi)皮細(xì)胞上粘附分子ICAM-1水平的波動。
為了進一步評估節(jié)律性T細(xì)胞浸潤到腫瘤中的潛在臨床轉(zhuǎn)化,研究使用了攜帶抗CD19的人CAR-T細(xì)胞。以時間依賴的方式用CAR-T細(xì)胞治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型,與早上相比,晚上用CAR-T細(xì)胞治療誘導(dǎo)了更大的腫瘤消退。這些數(shù)據(jù)表明,只需將注射時間調(diào)整到一天中的最佳白細(xì)胞浸潤時間,T細(xì)胞治療效果就明顯增強。
此外,免疫檢查點分子PD1在CD8+T細(xì)胞上的表面表達在晚上達到峰值。并且在黑色素瘤和結(jié)腸癌的小鼠模型中,在晚上用PD-1靶向抗體治療比在早上顯示出更好的效果。
動物模型中免疫細(xì)胞存在的時間節(jié)律性,同樣也在在患有黑色素瘤的人類中觀察到。CD4+和CD8+細(xì)胞的數(shù)量表現(xiàn)出顯著的時間依賴性,峰值在下午早些時候。這表明一天中的時間節(jié)律也影響了人類TIL的數(shù)量。
這項研究為腫瘤免疫微環(huán)境中的晝夜節(jié)律動力學(xué)提供了證據(jù),并對免疫療法的最佳給藥時間點提供了指導(dǎo)。最近的研究也顯示,在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和食管轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌患者中,,接受ICB治療的隊列對時間敏感,上午輸注ICB后觀察到的存活率比下午更好。此外,回顧性分析表明,與下午相比,女性在當(dāng)天早些時候輸注免疫檢查點抑制劑后,總體存活率特別高。這些研究表明,TME的晝夜節(jié)律動力學(xué)在臨床上應(yīng)該得到更多的重視。鑒于這種免疫細(xì)胞浸潤具有強烈的晝夜節(jié)律性,治療可能會有所不同,這可以通過固定時段給予CAR-T細(xì)胞或ICB進行治療。
參考文獻:
1. Circadiantumor infiltration and function of CD8+ T cells dictateimmunotherapy efficacy. Cell. 2024 May2:S0092-8674(24)00410-0
2. Timeof day determines cancer immunotherapy response. Nat Rev Immunol. 2024 May 14
原文標(biāo)題 : 晝夜節(jié)律性影響免疫治療效果
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