發(fā)展變化中的癌癥細胞療法
前言
自2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準第一種CAR-T細胞產(chǎn)品以來,先后有6種CAR-T產(chǎn)品進入市場。今年早些時候,腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法lifileucel成為FDA批準的第一種用于實體瘤(轉(zhuǎn)移性黑色素瘤)的細胞治療產(chǎn)品。此外,TCR-T治療產(chǎn)品afamitresgene Autoleucel可能在今年晚些時候獲得批準,用于治療晚期滑膜肉瘤。癌癥細胞療法在經(jīng)歷了數(shù)十年的磨礪之后,終于迎來了收獲的時刻。
然而,盡管有這種變化,癌癥細胞治療領(lǐng)域仍面臨著與細胞持久性、實體瘤有效靶向和產(chǎn)品制造等相關(guān)的挑戰(zhàn)。癌癥細胞療法正經(jīng)歷著深刻的變化,創(chuàng)新和發(fā)展依然是該領(lǐng)域的主題。
癌癥細胞治療的臨床變化
在過去的兩年里,新的細胞治療試驗的數(shù)量有所減少。臨床試驗的數(shù)量在2021年達到峰值,此后在2022年下降了3.9%,在2023年下降了4.3%。盡管總體上有所減少,但三期試驗在這兩年分別增長了33.3%和43.8%,2022年至2023年的新試驗總數(shù)仍超過2019年至2020年的數(shù)字。
此外,細胞治療臨床研究在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和胃腸道癌癥中下降幅度最大,而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤(25.0%)、癌癥呼吸系統(tǒng)(90.0%)和混合實體瘤(3.5%)試驗中,細胞治療的應(yīng)用有所增加。
2023年,基于細胞的癌癥疫苗、CAR-NK細胞和基于細菌的治療藥物相對于2022年有所增長,而CAR-T細胞和其他T細胞產(chǎn)品在該領(lǐng)域的份額減少。關(guān)于靶標,最常見的靶標仍然是CD19、BCMA和CD22,但它們在過去一年中有所減少。相比之下,其他靶標的試驗增加,如CD7(33.3%)、HER2(14.3%)和NKG2D(233.3%)。
發(fā)展中的“中國CAR-T”
在過去的幾年里,中國已超越美國成為CAR-T療法臨床研究的主要力量。除了CAR-T細胞治療臨床試驗的大幅增長外,中國研究人員還在產(chǎn)品開發(fā)和臨床前研究方面取得了進展,包括新靶點設(shè)計、功能增強、精確調(diào)控、通用CAR-T細胞以及不同免疫細胞源的細胞轉(zhuǎn)化。此外,中國CAR-T的發(fā)展也得益于中國政府頒布的許多細胞治療政策,包括金融支持和逐步完善的監(jiān)管體系。
自2015年國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品和醫(yī)療器械審評審批流程的意見》以來,中國生物技術(shù)行業(yè)開始快速開發(fā)CAR-T細胞產(chǎn)品,資本和資金不斷增加。香港聯(lián)交所于2018年發(fā)布了18A上市政策,允許創(chuàng)收前生物技術(shù)公司在滿足特定條件后注冊。此外,中國A股市場于2019年發(fā)布了科技創(chuàng)新委員會政策,并于2021發(fā)布了北京證券交易所政策,以鼓勵并允許盈利前的科技公司公開上市。在這種開放政策的推動下,開發(fā)細胞治療產(chǎn)品的公司看到了融資的強勁增長。2018年至2021,中國細胞治療公司累計籌集資金23.7億美元,年復(fù)合增長率為45%,公開宣布的金融交易109筆。
在過去的15年中,患者對臨床試驗的意識不斷提高,患者的參與也在增加。此外,中國的研究人員一直在積極擴展CAR-T細胞的適用臨床背景,包括實體瘤和腫瘤以外的疾病。CAR-T細胞療法中最常試驗的實體腫瘤包括肝癌、胰腺癌和腦癌,而非惡性疾病涵蓋范圍更廣,包括自身免疫性疾病、傳染病和POEMS綜合征。具體而言,針對自身免疫性疾病的CAR-T細胞試驗包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、腎炎、干燥綜合征、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙,以及針對感染性疾病的CAR-T細胞試驗,包括艾滋病、慢性活動性EB病毒感染和新冠肺炎。
新一代“CAR-T”
免疫學(xué)和分子工程的進展推動了新一代CAR-T細胞治療的發(fā)展,這些細胞武裝了各種分子機制,包括額外的共刺激域、安全開關(guān)、免疫檢查點調(diào)節(jié)、細胞因子表達或治療干擾分子的敲除等。從而可以克服CAR-T療法當前的局限性,增強療效并減少不必要的副作用。目前,許多臨床試驗?zāi)壳罢谠u估新型CAR-T療法的安全性和有效性。
免疫檢查點調(diào)節(jié)的武裝CAR-T
CAR-T治療中的免疫檢查點調(diào)節(jié)旨在規(guī)避抑制性的腫瘤微環(huán)境。在血液腫瘤方面,評估該方法的所有臨床試驗都明確依賴于破壞程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)途徑。盡管試驗數(shù)量相對較少(n=8),但個別研究顯示了調(diào)節(jié)PD-1信號的獨特方法。
在NCT03258047臨床試驗中,研究人員使用了一種創(chuàng)新方法,其中PD-1融合到細胞內(nèi)CD28激活域。因此, PD-L1與PD-1的結(jié)合轉(zhuǎn)化為激活信號,預(yù)期會產(chǎn)生更有效的抗腫瘤效果。該研究涉及17名患有B細胞非霍奇金淋巴瘤的受試者。結(jié)果顯示,完全緩解率(CR)和客觀緩解率(ORR)分別為41.2%和58.8%。
TRUCKs–表達細胞因子的CAR-T
重定向用于通用細胞因子介導(dǎo)殺傷的T細胞(TRUCKs)是新一代CAR-T細胞,被設(shè)計為表達某些細胞因子,以增強CAR-T細胞的抗腫瘤效力,提高其持久性,并改變腫瘤微環(huán)境的特征。目前,六項臨床試驗正在評估TRUCKs治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。四項臨床試驗(NCT04381741、NCT03929107、NCT04833504、NCT03778346)正在評估表達IL-7和趨化因子CCL19的CAR-T細胞。IL-7促進T細胞的增殖和存活,而CCL19引導(dǎo)CAR-T細胞的腫瘤歸巢。研究結(jié)果顯示, r/r DLBCL的患者的CR率為4/7,ORR為5/7。此外,NCT03778346在r/r多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者也探索了相同的方法,其中兩名入選患者獲得了CR(100%)。
安全開關(guān)的CAR-T
常規(guī)CAR-T療法伴隨的治療相關(guān)毒性促進了安全開關(guān)CAR-T細胞的構(gòu)建。新技術(shù)使研究人員能夠結(jié)合安全開關(guān),通過在給予外源藥物后誘導(dǎo)細胞凋亡、補體依賴性細胞毒性(CDC)或抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)來清除CAR-T細胞。
將截短的表皮生長因子受體(EGFRt)結(jié)合到CAR-T細胞中是臨床試驗中常見的安全開關(guān)方法。EGFRt被cetuximab靶向,其能夠通過CDC或ADCC去除。截至2022年8月,20項臨床試驗正在研究多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中基于EGFRt的CAR-T細胞。目前,沒有關(guān)于在人體中啟動EGFRt安全開關(guān)機制的可用數(shù)據(jù)。缺乏此類報告的原因可能是調(diào)查期間沒有危及生命的不良事件。
通用CAR-T
如今,傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品是由來自符合治療條件的患者的自體T細胞制造的。該方法存在若干局限性,包括制造時間長、難以動員適當數(shù)量的T細胞以及嚴重治療患者的T細胞質(zhì)量降低。然而,利用分子工程產(chǎn)生異基因CAR-T細胞可以克服上述障礙。為了構(gòu)建通用CAR-T,需要從供體來源的細胞中去除主要組織相容性復(fù)合物(MHC)和T細胞受體(TCR)分子。
CRISPR/Cas9技術(shù)在T細胞工程中的初步安全性和可行性已在首次人體試驗NCT03399448中得到證實。截至2022年8月,在ClinicalTrials.gov上已注冊了5項評估抗自相殘殺CAR-T細胞的臨床試驗。
雙靶點CAR-T
CAR-T細胞治療后復(fù)發(fā)的主要機制在于CAR-T細胞的有限持久性、CAR-T細胞功能抑制和抗原逃逸。為了最大限度地減少因靶點逃逸而復(fù)發(fā)的風(fēng)險,臨床試驗中正在積極探索雙靶點CAR-T識別一種以上腫瘤相關(guān)抗原的策略。這種策略可以通過使用兩種具有不同抗原結(jié)合特異性的混合CAR-T細胞或能夠靶向兩種不同抗原的單個CAR-T細胞來實現(xiàn)。
目前,在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床前模型和臨床試驗中,雙靶點CAR-T細胞治療的抗原至少有三種組合:CD19/CD20、CD19/CD22以及BCMA/CD38。最近,雙靶點CAR-T在臨床上的使用越來越多,從披露的綜合臨床數(shù)據(jù)中,雙靶點CAR-T展現(xiàn)出極富前景的應(yīng)用價值。
小結(jié)
在過去的幾年里,癌癥細胞治療領(lǐng)域正經(jīng)歷著顯著的變化,新的癌癥細胞治療試驗有所減少,這主要歸咎于近年來生物制藥行業(yè)的普遍低迷。然而,盡管觀察到了減少,但2023年細胞治療腫瘤學(xué)交易在所有生命科學(xué)交易中所占的份額比過去十年中的任何一年都要大。此外,隨著研究數(shù)據(jù)的積累和分子工程的廣泛應(yīng)用,新一代CAR-T細胞治療在臨床上逐漸趨于成熟。
變化的另一方面,人們對自身免疫、心臟病和感染性疾病等非腫瘤適應(yīng)癥的細胞治療越來越感興趣,2021年至2023年間,自身免疫性疾病的基因修飾細胞治療試驗增加了近四倍。盡管非腫瘤適應(yīng)癥的試驗數(shù)量仍然相對較低,但這一趨勢不可忽視。這些創(chuàng)新和變化使CAR-T細胞療法成為一種強大而有前途的細胞免疫療法,有可能惠及中國和全球廣大癌癥患者。
參考文獻:
1. Thechanging landscape of cancer cell therapies: clinical trials and real-worlddata. Nat Rev DrugDiscov. 2024 May 31
2. CAR-T cells: the Chinese experience. Expert Opin Biol Ther. 2020 Nov;20(11):1293-1308.
3. CART-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future. Lancet Haematol.2022Dec;9(12):e930-e941
4. Next generations of CAR-T cells - new therapeutic opportunities in hematology? Front Immunol.2022 Oct 28;13:1034707.
5. Current Status and Perspectives of Dual-Targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Treatment of Hematological Malignancies. Cancers (Basel).2022 Jul; 14(13): 3230.
原文標題 : 發(fā)展變化中的癌癥細胞療法
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