侵權(quán)投訴
訂閱
糾錯
加入自媒體

長效小分子藥物起風(fēng)了

有人說,小分子藥物的化學(xué)設(shè)計(jì)已經(jīng)成熟,到達(dá)瓶頸,很難繼續(xù)創(chuàng)新。

但實(shí)際上,過去五年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥仍以小分子化學(xué)藥為主,2019-2023年占比分別為65%、62%、56%、46%、55%。

小分子藥物以其獨(dú)特的穿透力和便捷性,依舊在大分子藥物的快速發(fā)展浪潮中穩(wěn)居半壁江山。特別是在一些跨國藥企的核心管線中,小分子藥物,尤其是近年來異軍突起的長效注射小分子,正展現(xiàn)出前所未有的活力與潛力。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,抗體藥的代謝速率較慢,注射后可以實(shí)現(xiàn)兩周、一個(gè)月、甚至兩三個(gè)月的療效,而小分子代謝快速,半衰期低于一天,一周之內(nèi)就會從體內(nèi)清除,不適用于長效注射。

事實(shí)也確實(shí)如此,市場上一共有3000多種小分子藥物,而長效注射的小分子不超過30種。

很多小分子藥物根據(jù)口服的需要開發(fā),設(shè)計(jì)代謝快速,看上去并不適宜開發(fā)為長效注射。但自吉利德的長效HIV療法開始,長效劑型的風(fēng)便來了。

5月初,長效奧氮平精神分裂三期臨床成功,梯瓦股價(jià)大漲13%;艾伯維也被這種長效注射技術(shù)所吸引。

本質(zhì)上,這向我們展示了一個(gè)簡單而深刻的道理:一個(gè)理想的治療應(yīng)該能夠提供低頻給藥并保持續(xù)暴露量,以提高患者的依從性。而這正是長效小分子藥物正在探索與實(shí)現(xiàn)的未來方向。

/ 01 / 小分子藥物的“進(jìn)化”

眾所周知,在單抗、雙抗、ADC等大分子藥物大行其道的背景下,曾經(jīng)的王者小分子藥物“日漸式微”。甚至不免讓人發(fā)出疑問,有著超過百年歷史的小分子藥物會不會逐漸被取代?

實(shí)際情況卻是,小分子藥物以其獨(dú)特的穿透力和便捷性,依舊在大分子藥物的快速發(fā)展浪潮中穩(wěn)居半壁江山。過去五年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥仍以小分子化學(xué)藥為主,2019-2023年占比分別為65%、62%、56%、46%、55%。

當(dāng)然,抗體這種大分子藥物,半衰期非常長,從幾天到幾十天不等,因此這類藥物的注射時(shí)間一般是數(shù)周一次,而我們?nèi)粘=佑|的小分子藥物,半衰期非常短,只有數(shù)小時(shí),所以這類藥物我們一般是一日口服三次或一日一次。

如何提高半衰期成了小分子藥物研發(fā)的重要方向。藥物化學(xué)家選擇候選藥物時(shí),通常會提出以下問題:分子的消除途徑是什么?分子的代謝產(chǎn)物是什么?分子是否有機(jī)會形成活性代謝物?這些代謝物有靶向或非靶向活性嗎?

因?yàn),任何化合物的成藥性在很大程度上取決于其藥代動力學(xué)、安全性和有效性。這也是藥物設(shè)計(jì)解決方案的機(jī)會。

在這一背景下,改善FIC藥物特性的BIC設(shè)計(jì)策略為患者帶來了價(jià)值。比如,通過對FIC藥物硝苯地平的藥物特性進(jìn)行優(yōu)化,設(shè)計(jì)出BIC的鈣通道阻滯劑氨氯地平。加入基本的氮,增加分布容積而不對清除率產(chǎn)生不利影響,創(chuàng)造了一個(gè)適合每天一次給藥的分子,提高了依從性,并提供了更好的血壓控制和更少的不良事件。

在過去的幾十年里,人們對分子特性的理解和在設(shè)計(jì)中納入相關(guān)原則方面已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。

這也讓不少人認(rèn)為,小分子藥物的化學(xué)設(shè)計(jì)已經(jīng)成熟,到達(dá)瓶頸,很難繼續(xù)創(chuàng)新。實(shí)際恰恰相反,技術(shù)、合成方法學(xué)和生物制藥研究等的進(jìn)步同時(shí)也為創(chuàng)新小分子藥物開辟更多的機(jī)會。比如近兩年火熱的分子膠、PROTAC技術(shù),直擊小分子藥物耐藥性和不可成藥靶點(diǎn)這兩大痛點(diǎn)。

當(dāng)然,小分子藥物的進(jìn)化,也不止是依靠這種尚處在證明自身實(shí)力的革命性技術(shù),吉利德的長效HIV衣殼抑制劑lenacapavir,已經(jīng)打破了外界對于小分子藥物不適宜開發(fā)長效注射的固有認(rèn)知,讓市場看到了長效注射小分子藥物的潛力。

/ 02 / 從長效HIV療法說起

早兩年,lenacapavir便被視為小分子藥物的開發(fā)經(jīng)典案例,得到了眾多藥物專家的肯定。

目前針對HIV的標(biāo)準(zhǔn)療法是“雞尾酒療法”,即患者通過服用3種或3種以上的抗病毒藥物組合,來抑制HIV病毒在體內(nèi)的復(fù)制。

雖然該療法成效顯著,但艾滋病之外的其他副作用、耐藥問題也逐漸顯露。更重要的是,長效制劑才是接近治愈目標(biāo)的全新途徑。

基于此,吉利德開發(fā)出臨床靶向HIV衣殼蛋白的長效小分子lenacapavir。

說到lenacapavir,就要先講一講它的靶點(diǎn),HIV衣殼蛋白,它就像雞蛋殼一樣,保護(hù)著衣殼內(nèi)部的病毒RNA和病毒酶。在HIV病毒復(fù)制的過程中,衣殼還會與宿主蛋白和病毒蛋白相互作用,影響復(fù)制過程。

因此,靶向衣殼進(jìn)行藥物開發(fā),一直都是研發(fā)人員探索的重要方向。吉利德早在2006年就開始了這方面的研究,然而與其它HIV靶點(diǎn)不同,衣殼蛋白不是一個(gè)蛋白酶,它沒有酶的活性。而且,在病毒體內(nèi),衣殼蛋白單體的水平很高,想要抑制它功能的小分子藥物,往往達(dá)不到足夠的濃度來顯示出顯著的效果。

2010年,輝瑞的研發(fā)人員曾通過一項(xiàng)研究,展示了其開發(fā)的衣殼抑制劑與衣殼蛋白單體結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)模型。雖然這一候選化合物的效力不高,但證明了靶向衣殼的可行性。

簡單來說,就是想辦法抑制衣殼蛋白介導(dǎo)的蛋白之間的相互作用,進(jìn)而擾亂衣殼功能和HIV的復(fù)制過程。

吉利德的研發(fā)團(tuán)隊(duì)也基于這一思路,進(jìn)行了分子篩選。但他們發(fā)現(xiàn),很難找到抑制衣殼組裝的抑制劑,加快衣殼組裝的候選化合物反而產(chǎn)生了更好的效果。lenacapavir通過與衣殼蛋白單體結(jié)合,不但加快了病毒衣殼的組裝,而且讓生成的衣殼成為功能失常的殘次品。

不同于蛋白酶或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,lenacapavir不僅有全新的機(jī)制,分子結(jié)構(gòu)方面也令人驚嘆,分子量為968.28,含有10個(gè)氟原子,結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。

圖片

如此復(fù)雜的小分子是如何得來的,吉利德至今并未公開。但這種改造,已經(jīng)解決了開發(fā)長效HIV療法的另一個(gè)難點(diǎn),避免藥物被肝臟清除。也就是說,lenacapavir擁有很長的半衰期,口服給藥后的中位半衰期為10至12天,皮下注射給藥后為8至12周。

在2/3期臨床試驗(yàn)CAPELLA中,對于對多種抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者,73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治療26周后,仍能將HIV病毒水平維持在無法檢測到的水平。也就是說,達(dá)到了只需6個(gè)月接受一次治療就能夠維持抗病毒的效果。

不只是針對多重耐藥,也不只是長效注射劑型,在今年的機(jī)會性感染大會上,吉利德和默沙東宣布了長效HIV口服組合療法islatravir和lenacapavir的2期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果。在24周時(shí),該組合療法保持了高比率(94.2%)HIV患者的病毒抑制(HIV-1 RNA <50拷貝/毫升)。

因此,研究者認(rèn)為這一組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。

/ 03 / 起風(fēng)了

隨著科學(xué)的進(jìn)步,新藥的不斷涌現(xiàn),HIV感染也隨之由致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煞揽煽氐穆圆。但在漫長的疾病管理過程中,患者的需求也發(fā)生著改變。如何降低長期服藥所帶來的副作用及藥物相互作用,提高患者的依從性、生存質(zhì)量,已成為新的治療需求。

事實(shí)上,不只是HIV患者,所有患者都渴望療效更好、依從性更佳的治療選擇。

更多的長效小分子藥物,需要借用高端給藥技術(shù)的賦能,利用可生物降解高分子材料,才能實(shí)現(xiàn)緩釋控釋的效果,達(dá)到幾周甚至幾個(gè)月的長期療效。比如,強(qiáng)生的Invega Sustenna,利用口服的帕利哌酮,進(jìn)行修飾并且用高分子聚合物包裹,肌肉注射后,實(shí)現(xiàn)長達(dá)一到三個(gè)月的持久療效,治療非典型精神失常。

抗精神病藥長效針劑作為一種給藥方式,能顯著改善藥物依從性,特別是對于不依從服藥的患者。并且,已有研究顯示,精神病患者使用長效針劑與口服藥相比再入院率、復(fù)發(fā)率和停藥率都會更低。因此,這也是一大研發(fā)熱點(diǎn)。

5月8日,梯瓦與Medincell宣布每月一次皮下給藥TEV-749治療精神分裂三期臨床獲得成功,研究達(dá)到PANSS主要終點(diǎn),安全性良好,沒有注射后譫妄鎮(zhèn)靜綜合征(PDSS)副作用。

消息公布后,梯瓦股價(jià)大漲12.83%。

核心原因在于,奧氮平是一種非典型抗精神病藥物,早在1996年就被FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥;2009年FDA批準(zhǔn)了長效奧氮平注射劑(1月制劑)ZYPREXA RELPREVV。但由于其會引起PDSS,所以在美國,因安全性問題使用有限。

而Medincell表示,TEV-749可能是第一個(gè)具有良好安全性的長效奧氮平。其采用Medincell的BEPO技術(shù)平臺,制劑中含有PEG/PLA聚合物,生物相容性溶劑,小分子活性藥物,皮下注射會形成幾毫米的聚合沉積物,達(dá)到控釋目的。最重要的是,其在臨床中,安全性表現(xiàn)更佳,沒有觀察到PDSS副作用。

如同YTE技術(shù)給自免等慢病抗體藥物帶來系統(tǒng)性的迭代機(jī)會,Medincell的BEPO技術(shù)也給傳統(tǒng)小分子藥物帶來迭代的機(jī)會。

基于BEPO技術(shù)平臺,Medincell已經(jīng)上市一款藥物,是與梯瓦合作的Uzedy(長效利培酮),可以實(shí)現(xiàn)Risperidone每個(gè)月或兩個(gè)月給藥一次。梯瓦預(yù)計(jì)2024年Uzedy的收入將達(dá)到8000萬美元。

圖片

這種長效注射技術(shù)也吸引了大藥企艾伯維。4月16日,艾伯維宣布與Medincell達(dá)成合作協(xié)議,利用后者的長效技術(shù)平臺開發(fā)6款不同適應(yīng)癥的藥物。為此,艾伯維將支付3500萬美元預(yù)付款,里程碑金額高達(dá)19億美元,以及中個(gè)位數(shù)至低雙位數(shù)比例的銷售分成。

顯然,隨著人類對疾病認(rèn)識的深入,長效小分子藥物在治療各種慢性病中的潛力,正在被認(rèn)知。而除了針對順應(yīng)性較差的患者群體,在眼部疾病、關(guān)節(jié)慢性病甚至癌癥群體中,也開始逐漸起風(fēng)。

比如5月,強(qiáng)生公布其在研膀胱內(nèi)靶向釋放療法TAR-210用于治療非肌層浸潤性膀胱癌患者的1期試驗(yàn)積極結(jié)果。這種長效小分子療法,在31例患者可進(jìn)行療效評估,完全緩解率達(dá)到90%。

當(dāng)然,長效給藥制劑也面臨一些技術(shù)挑戰(zhàn),比如,如何確定劑量大小和釋放持續(xù)時(shí)間,這與藥物效力和注射量限制有關(guān);再比如,在微囊化和緩釋過程中蛋白質(zhì)和其他生物制品的物理化學(xué)穩(wěn)定性的管理。

但正如前文所說,技術(shù)、合成方法學(xué)和生物制藥研究等的進(jìn)步,正在開創(chuàng)小分子藥物的全新格局。如今,無疑是探索與開發(fā)創(chuàng)新小分子藥物的最佳時(shí)機(jī),一個(gè)充滿可能的時(shí)代已經(jīng)到來。

       原文標(biāo)題 : 長效小分子藥物起風(fēng)了

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報(bào)。

發(fā)表評論

0條評論,0人參與

請輸入評論內(nèi)容...

請輸入評論/評論長度6~500個(gè)字

您提交的評論過于頻繁,請輸入驗(yàn)證碼繼續(xù)

  • 看不清,點(diǎn)擊換一張  刷新

暫無評論

暫無評論

醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
文章糾錯
x
*文字標(biāo)題:
*糾錯內(nèi)容:
聯(lián)系郵箱:
*驗(yàn) 證 碼:

粵公網(wǎng)安備 44030502002758號