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RNAi正在發(fā)起一場降維打擊

RNAi正在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌。ˋTTR-CM)領(lǐng)域發(fā)起一場降維打擊。

6月24日,Alnylam披露其RNAi療法Amuvttra(vutrisiran)用于治療ATTR-CM患者的Ⅲ期臨床結(jié)果。在所有人群中,vutrisiran在主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。

AInylam公司CEO將之稱為大贏的場景,“HELIOS-B的結(jié)果顯示了RNAi作用機(jī)制的真正力量,支持我們認(rèn)為是高度差異化的治療特征,并將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”,其進(jìn)一步表示。

數(shù)據(jù)公布后,Alnylam股價大漲36%,而其競爭對手BridgeBio股價則大跌16%。盡管后者的ATTR-CM新藥上市申請已獲得FDA受理。

Vutrisiran通過臨床證明了RNAi藥物能在全人群中的優(yōu)越性,很快,Alnylam還會帶來更多數(shù)據(jù)。8月份,其將在2024年歐洲心臟病學(xué)會年會上,公布HELIOS-B研究的全部數(shù)據(jù)。屆時,我們將看到RNAi(vutrisiran)+小分子(tafamidis)是否會有1+1>2的效果。

當(dāng)然,相比聯(lián)用數(shù)據(jù),Alnylam更愿意強(qiáng)調(diào)其單藥降低患者死亡風(fēng)險的潛力。也就是說,不同于市場期待的聯(lián)用,其更希望正面挑戰(zhàn)輝瑞的tafamidis。

無論如何,這都意味著BridgeBio的處境將更為艱難。不過,這并不會影響B(tài)ridgeBio收回成本。因?yàn),其已?jīng)在關(guān)鍵時刻,選擇了落袋為安。

/ 01 / “大贏的場景”

TTR(甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,又稱前白蛋白)是人體中一種重要的功能蛋白。在生理環(huán)境下,TTR是一種穩(wěn)定的蛋白質(zhì),但當(dāng)TTR分解為單體后,會導(dǎo)致淀粉變性病。

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)正是由于TTR四聚體不穩(wěn)定導(dǎo)致單體異常折疊,導(dǎo)致聚集成纖維狀形成了淀粉樣沉積。這些淀粉樣纖維在血液循環(huán)中逐漸沉積于人體多個組織器官,尤其是心臟和神經(jīng)系統(tǒng),嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。

根據(jù)受影響器官的不同,ATTR在臨床上可分為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病(ATTR-CM)和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)。ˋTTR-PN)兩類。

簡單來說,當(dāng)那些淀粉樣纖維在心臟內(nèi)沉積時,ATTR-CM就發(fā)生了。因此,ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。這是一種致死性的心肌病,平均而言,患者在確診后只能存活2-5年。

NIH數(shù)據(jù)顯示,美國每年新確診ATTR-CM患者5000-7000人。另有數(shù)據(jù)顯示,全球有20-30萬人患有ATTR-CM,ATTR-PN全球患者約5萬。

相比ATTR-PN,ATTR-CM是一個存在重大未滿足需求的疾病領(lǐng)域;颊邤(shù)量較大且更易導(dǎo)致心力衰竭,然而目前的治療方案有限。

目前ATTR-CM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是輝瑞的TTR蛋白穩(wěn)定劑Tafamidis,其通過在甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)與TTR選擇性地結(jié)合,穩(wěn)定化合物并減緩解離成單體,提高TTR結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。由于其獨(dú)占ATTR-CM市場,去年全球銷售額超過33億美元。

基于迫切且廣闊的臨床需求,市場對于在研的其他小分子穩(wěn)定劑及小核酸藥物,寄予厚望。Alnylam公司的RNAi療法Amuvttra(vutrisiran)正是其中之一。

此前,AInylam的RNAi療法Patisiran用于ATTR-CM新適應(yīng)癥申請被FDA認(rèn)為證據(jù)不足而拒絕,AInylam將全部希望寄托于vutrisiran。

相比小分子穩(wěn)定劑,RNAi藥物直接從病因TTR mRNA入手。Vutrisiran能夠快速敲低TTR,解決ATTR淀粉樣變性的根本原因。也就是說,其通過沉默TTR的表達(dá),抑制TTR蛋白的產(chǎn)生,從而減少周圍神經(jīng)中淀粉樣沉積物的積累,避免器官和組織損傷。

這也在臨床中得到驗(yàn)證。隨著vutrisiran在Ⅲ期HELIOS-B研究中取得積極的頂線結(jié)果,AInylam公司CEO稱之為“大贏的場景”。核心在于,在所有人群中,vutrisiran在主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。

具體來說,總體患者和接受單藥治療患者(基線時未接受tafamidis治療的患者)分別實(shí)現(xiàn)了全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管事件綜合指標(biāo)28%和33%的降低;vutrisiran也達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn),總體患者的全因死亡率降低了36%,單藥治療的患者降低了35%。

圖片

另外,在6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)、堪薩斯城心肌病問卷-總體總結(jié)評分(KCCQ-OSS)和第30個月時紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級等衡量疾病進(jìn)展的關(guān)鍵指標(biāo)方面,也均顯示出臨床顯著療效。

“HELIOS-B的結(jié)果顯示了RNAi作用機(jī)制的真正力量,支持我們認(rèn)為是高度差異化的治療特征,并將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn),”AInylam公司CEO表示。

基于此,Alnylam計劃在年底前,使用優(yōu)先審評券向FDA遞交補(bǔ)充新藥申請。

/ 02 / 被落后的Acoramidis

事實(shí)上,市場最關(guān)心的點(diǎn)并非vutrisiran是否可以擊敗安慰劑作為單一療法,而是它能否在輝瑞的tafamidis之上增加益處。

而組合聯(lián)用數(shù)據(jù)之所以被認(rèn)為很重要,是因?yàn)槊绹蟛糠轴t(yī)生認(rèn)為鑒于口服易用性,原始安全性和積累的真實(shí)世界數(shù)據(jù),tafamidis仍有望保持ATTR-CM市場的最大份額,即Tafamidis在治療范式中很難取代。

盡管醫(yī)生都承認(rèn)vutrisiran的作用機(jī)制比穩(wěn)定劑具有優(yōu)勢,Tafamidis通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白起作用,vutrisiran則充當(dāng)RNA沉默劑以減少致病蛋白的產(chǎn)生,但他們也強(qiáng)調(diào),心臟病學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)不再過度解釋生物學(xué)原理,而是專注于臨床數(shù)據(jù)。

由于藥物的作用機(jī)制不同,vutrisiran可以與Tafamidis聯(lián)用,但醫(yī)生群體需要看到更具益處的臨床數(shù)據(jù)。

目前,HELIOS-B在總體患者群體中達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)意義,Tafamidis組合亞組的確切數(shù)字尚未公布。在電話會議上,Alnylam的首席醫(yī)療官Pushkal Garg醫(yī)學(xué)博士只透露,在聯(lián)合用藥亞組中看到了“累加效應(yīng)的證據(jù)”。

而相比聯(lián)合用藥,Alnylam更愿意強(qiáng)調(diào)其單藥治療降低患者死亡率的潛力,并且其認(rèn)為,鑒于兩者都是昂貴的創(chuàng)新藥物,付款人可能很難報銷Tafamidis和vutrisiran的組合。

無論如何,vutrisiran已經(jīng)獲得了臨床勝利。數(shù)據(jù)公布后,Alnylam股價大漲35%,市值超過280億美元。

同一天,其競爭對手BridgeBio股價則大跌16%。

大跌的原因也不難理解。簡單來說,BridgeBio的新藥acoramidis正在被市場視為一種“落后產(chǎn)能”。盡管FDA已經(jīng)接受了acoramidis用于治療ATTR-CM的新藥申請,并預(yù)計在今年11月29日之前完成審評。

也就是說,acoramidis大概率將先vutrisiran一步獲批上市。但由于其同樣是一款小分子穩(wěn)定劑,作用機(jī)制是通過模擬具有保護(hù)作用的TTR T119M突變的功能,維持TTR蛋白的正常四聚體構(gòu)象,防止具有毒性的淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。此前發(fā)布的頂線結(jié)果顯示,接受acoramidis的患者組在30個月時總生存率為81%。

但一些醫(yī)生表示,他們多半會堅持使用輝瑞的tafamidis。而且,有醫(yī)生認(rèn)為,acoramidis與tafamidis這兩種TTR穩(wěn)定劑過于相似,無法支持相互之間的轉(zhuǎn)換;與tafamidis每日一次的給藥頻率相比,acoramidis每日兩次給藥是一個缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)則在于其費(fèi)用可能較低。

如今,vutrisiran通過臨床證明了RNAi藥物能在全人群中的優(yōu)越性,隨著更多亞組數(shù)據(jù)的披露,或許會成為大量醫(yī)生一線治療的首選藥物,甚至已有患者選擇從tafamidis轉(zhuǎn)換為vutrisiran。而acoramidis并沒有頭對頭數(shù)據(jù)證明其更優(yōu)于tafamidis,臨床轉(zhuǎn)換面臨一定障礙。

Acoramidis的處境,正在變得微妙起來。

/ 03 / 后來者的選擇

在真實(shí)用藥世界,鑒于輝瑞的Tafamidis“根深蒂固”的優(yōu)勢,Alnylam和BridgeBio都面臨著一場艱苦的戰(zhàn)斗。

它們做出了不一樣的選擇。

為了加強(qiáng)HELIOS-B試驗(yàn),以更好的展示vutrisiran的實(shí)力,Alnylam在今年2月份與FDA協(xié)商后,調(diào)整了試驗(yàn)設(shè)計。

在更新后的計劃中,研究人員將評估vutrisiran在最終患者接受治療33個月時與安慰劑相比改善心血管結(jié)局的能力。與最初的試驗(yàn)設(shè)計相比,這增加了三個月的治療時間。

對此,Alnylam首席醫(yī)療官表示,這三個月的觀察構(gòu)成了短暫但有意義的延長,將使該研究更具統(tǒng)計能力,以顯示vutrisiran的顯著益處。

除了額外的三個月,Alnylam的新計劃還將分析接受該藥物作為單一療法的患者亞組,同時對整個試驗(yàn)人群進(jìn)行評估。

此前,Alnylam預(yù)計年初完成III期臨床。最后一刻的調(diào)整,也被視為其承認(rèn)并積極嘗試降低vutrisiran面臨的數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)。畢竟,在之前的APOLLO-B試驗(yàn)中,Patisiran對已經(jīng)服用Tafamidis的患者沒有太大的益處。

如今,盡管相關(guān)亞組數(shù)據(jù)尚未公布,但按照Alnylam將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的說法,或許意味著,Alnylam賭贏了。

而面對輝瑞、Alnylam的競爭,BridgeBio除了加速推進(jìn)acoramidis申報上市,還選擇了加速變現(xiàn)。

在acoramidis獲批之前,其已經(jīng)達(dá)成了多項(xiàng)授權(quán)交易。今年1月份,BridgeBio 獲得了12.5億美元的融資,用以支持acoramidis的商業(yè)化。

融資條款中還包括一項(xiàng)條件:若FDA批準(zhǔn)acoramidis,BridgeBio將收到5億美元現(xiàn)金,并向投資者支付該藥物全球凈銷售額5%的版稅,版稅支付上限為投資資本的1.9倍。

美國之外,acoramidis也正在尋求歐洲上市,EMA也受理了其上市許可申請,最快將于2025年獲批上市;诖,BridgeBio與拜耳達(dá)成了授權(quán)交易,拜耳獲得了acoramidis在歐洲的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

根據(jù)協(xié)議條款,BridgeBio將獲得3.1億美元的前期和近期里程碑付款,并有資格獲得額外的未披露銷售里程碑付款和分級版稅。

也就是說,在acoramidis正式上市之前,BridgeBio除了拿到了12.5億美元的融資,還拿到了3.1億美元的授權(quán)費(fèi),一旦獲批上市,還將進(jìn)賬5億美元,合計超過20.6億美元。

一般而言,這種重量級的BD多是在新藥進(jìn)入關(guān)鍵臨床之前,而BridgeBio卻選擇在自家藥物,獲批上市前夕,賣出商業(yè)化權(quán)益,落袋為安。

背后的原因或許在于,BridgeBio對自己的處境有著深刻且清晰的認(rèn)知。一方面其要面臨RNAi藥物可能帶來的降維打擊,另一方面,還要從tafamidis手中搶奪市場。此前,有海外分析師認(rèn)為,acoramidis的年銷售額峰值約為20億美元。

但現(xiàn)在,預(yù)期無疑會有所松動。不過,這已經(jīng)不會影響B(tài)ridgeBio收回成本,甚至賺取“投資收益”。

作為后來者,面對強(qiáng)敵難以撼動的地位,藥企該如何做?

無論是Alnylam末期博一把的做法,還是BridgeBio提前鎖定收益的選擇,或許都能給予市場一定啟示。

       原文標(biāo)題 : RNAi正在發(fā)起一場降維打擊

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

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