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今年，是恒瑞醫(yī)藥成立的第54年。

54年來，恒瑞醫(yī)藥從一家生產(chǎn)紫藥水的小制藥廠，一路成長為中國市值最大的制藥企業(yè)。然而，隨著仿制藥集采深入，PD-1抑制劑的內(nèi)卷，“制藥一哥”業(yè)績突然陷入低谷，在2021年結(jié)束了連續(xù)的業(yè)績?cè)鲩L。

恒瑞可謂是國內(nèi)最早向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)藥企，但受制于傳統(tǒng)仿創(chuàng)理念，除PD-1短暫高光外，并沒有太多拿得出手的成績。反觀競爭對(duì)手百濟(jì)神州，澤布替尼不斷刷新創(chuàng)新藥銷售紀(jì)錄，“老大哥”恒瑞醫(yī)藥又該如何守住“制藥一哥”的寶座呢？

站在命運(yùn)的十字路口，恒瑞終于在2023年開始全面轉(zhuǎn)變，核心聚焦“創(chuàng)新”與“出海”兩大方向。基于這一戰(zhàn)略布局，哪些因素會(huì)影響恒瑞醫(yī)藥投資價(jià)值的判斷呢？我們認(rèn)為主要取決于以下三個(gè)方面。

0160億美元的希望

在交付2024年一季報(bào)的一個(gè)月后，恒瑞醫(yī)藥立即開始了大動(dòng)作。

5月16號(hào)，恒瑞醫(yī)藥宣布了一筆涉及三條GLP-1產(chǎn)品管線，總合同金額高達(dá)60億美元的BD交易。交易對(duì)手為美國Hercules公司，這是一家為了這次合作專門于5月成立的公司，由知名投資機(jī)構(gòu)貝恩資本聯(lián)合tlas Ventures、RTW資本、Lyra資本共同出資4億美元?jiǎng)?chuàng)立。

根據(jù)合同條款，Hercules將獲得恒瑞GLP-1產(chǎn)品組合除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利；而恒瑞醫(yī)藥則通過這次合作獲得1.1億美元首付款、2億美元的潛在里程碑款以及不超過57.25億美元的銷售里程碑款，同時(shí)恒瑞還將獲得Hercules公司19.9%的股權(quán)。

此次交易的“GLP-1產(chǎn)品組合”包括了三個(gè)產(chǎn)品：

HRS-7535（口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑），用于治療2型糖尿病(T2DM)和減重，其中T2DM適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床II期；

HRS9531（多肽GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑的注液和口服產(chǎn)品），用于治療T2DM和減重，兩項(xiàng)適應(yīng)癥在2023年進(jìn)入臨床II期；

HRS-4729（腸促胰島素產(chǎn)品），處于臨床前開發(fā)階段，可以在保護(hù)胰島的同時(shí)提高胰島素分泌，控制血糖，適應(yīng)癥為減重和治療代謝功能障礙等。

雖然這次交易超60億美元的總金額十分驚人，但其中絕大多數(shù)都是不確定的里程碑款項(xiàng)，真正實(shí)打?qū)嵉氖赘犊钪挥?.1億美元。

在這三款產(chǎn)品上，恒瑞醫(yī)藥合計(jì)投入了1.6億元的研發(fā)費(fèi)用，因此1.1億美元的首付款其實(shí)并不算太高，特別是對(duì)比去年誠益生物向阿斯利康授權(quán)一款GLP-1RA就獲得的1.85億美元首付款，恒瑞醫(yī)藥在首付款上并沒有賺到太多便宜。

這筆交易最核心的關(guān)鍵還是在于Hercules公司19.9%的股權(quán)，恒瑞醫(yī)藥可以通過股權(quán)參與公司決策，還可以參與公司對(duì)股東的利潤分配或公司本身價(jià)值提升帶來的資本收益。但這一切有一個(gè)前提，那就是恒瑞的三款GLP-1產(chǎn)品的質(zhì)量必須過硬，無論后續(xù)管線上市獲利，還是把管線賣給別的公司，恒瑞醫(yī)藥都能獲得相應(yīng)的股權(quán)收入，即使是Hercules被收購，也能根據(jù)股份分得相應(yīng)的轉(zhuǎn)讓款。

圖：恒瑞醫(yī)藥獲得19.9%股權(quán)，來源：公告

在去年被One Bio擺了一道之后，恒瑞醫(yī)藥明顯變得更加嚴(yán)謹(jǐn)，這一次與Hercules公司的合作就充分考慮到GLP-1未來的無限可能。

站在企業(yè)發(fā)展角度考量，恒瑞醫(yī)藥與Hercules合作意義重大，它標(biāo)志著海外投資機(jī)構(gòu)對(duì)于恒瑞技術(shù)力的認(rèn)可。從某種意義上講，這次如果大爆，那么未來或?qū)⒂懈�多的恒瑞�?chuàng)新管線通過類似的合作路徑實(shí)現(xiàn)出海，開啟了恒瑞未來的無限可能。

02“雙艾”出海能否落地？

近日恒瑞醫(yī)藥在出海問題上，再次遭遇FDA的考驗(yàn)。

6月6日，F(xiàn)DA檢查恒瑞連云港制劑生產(chǎn)場地時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，并向其發(fā)出了483表格（現(xiàn)場觀察報(bào)告）。對(duì)此，恒瑞醫(yī)藥表示已經(jīng)針對(duì)缺陷進(jìn)行整改答復(fù)，并不會(huì)影響后續(xù)美國制劑的出口。但即使如此，還是不禁讓人為恒瑞出海捏了一把汗。

仿制藥集采不斷深入、創(chuàng)新藥內(nèi)卷不斷加劇的背景下，“出海”是中國創(chuàng)新藥企的必經(jīng)之路，尤其是歐美市場更是最關(guān)鍵的核心戰(zhàn)場。根據(jù)Evaluate Pharma的數(shù)據(jù)，2021年全球創(chuàng)新藥市場約為8300億美元，其中美國市場占比為55%，相比之下中國創(chuàng)新藥市場僅占全球的3%。

聚焦當(dāng)下，PD-1/L1是國內(nèi)創(chuàng)新藥最為成熟的賽道，也是最為內(nèi)卷的賽道。截至目前，國內(nèi)獲批上市的國產(chǎn)PD-1/L1單抗已達(dá)到了12款，隨著多輪醫(yī)保降價(jià)，PD-1國內(nèi)賽道早已沒有了最開始的預(yù)期。

圖：國內(nèi)上市國產(chǎn)PD-1單抗一覽，來源：錦緞研究院

從國內(nèi)銷量看，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗以約38億元的銷售額領(lǐng)先，信達(dá)生物的信迪利單抗、康方生物的卡度尼利單抗、復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗也超過了10億元。

在原本的PD-1競爭格局中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗是領(lǐng)軍者之一。其于2019年5月獲批，是繼特瑞普利單抗和信迪利單抗之后的第三個(gè)國產(chǎn)PD-1抗癌藥。獲批后的2020年，卡瑞利珠單抗的銷售額就達(dá)到了驚人的48.9億元，但隨著市場同質(zhì)化產(chǎn)品增多，卡瑞利珠單抗在療效和價(jià)格上均難以保持優(yōu)勢(shì)，此后2021年-2023年均未公布銷售額，根據(jù)推算應(yīng)該未能超過2020年。

極致內(nèi)卷之下，國內(nèi)PD-1產(chǎn)品全面開始探尋國際化機(jī)會(huì)。縱觀全球市場，PD-1依然是重磅產(chǎn)品，默沙東的K藥銷售額在2023年增長近20%，達(dá)到250億美元，成功登頂全球暢銷藥榜首，在上市近10年后，終于成為新一代藥王。

從這不難看出，誰能做好“出海”，誰就能重新激活PD-1抑制劑的價(jià)值。

去年10月27日，君實(shí)生物特瑞普利單抗成為首款獲批登陸美國市場的中國PD-1產(chǎn)品，每瓶售價(jià)8892.03美元，是國內(nèi)售價(jià)的33倍。與君實(shí)生物選擇鼻咽癌這個(gè)小癌種作為突破不同，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗在今年3月15日被FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥是食管鱗癌，在全球和中國都屬于高發(fā)癌種。

在PD-1“出海”方面，恒瑞醫(yī)藥選擇卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的組合方式（“雙艾”組合），已經(jīng)于去年8月向FDA提交了上市申請(qǐng)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。

2023年1月,“雙艾”組合成功于國獲批晚期肝細(xì)胞癌一線治療適應(yīng)癥，是中國首個(gè)獲批用于治療晚期肝細(xì)胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。研究結(jié)果顯示，“雙艾組合”一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達(dá)到22.1個(gè)月，為目前已公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵研究中位OS最長的治療方案。

盡管“雙艾”組合潛力極大，但恒瑞醫(yī)藥還是在5月17日公告美國上市延遲。恒瑞稱將積極與FDA保持密切溝通，并盡快重新提交上市申請(qǐng)，顯然“雙艾”組合出海并未如想象中的順利。

“雙艾”組合在美國上市遇到挫折，讓恒瑞醫(yī)藥與Elevar Therapeutics的許可協(xié)議也充滿了不確定性。

根據(jù)2023年10月，恒瑞醫(yī)藥與Elevar Therapeutics達(dá)成許可協(xié)議，需要卡瑞利珠單抗在進(jìn)入商業(yè)銷售階段以后，Elevar Therapeutics才會(huì)支付后續(xù)6億美元的銷售里程碑款，并在超過一定累計(jì)凈銷售額后額外付款， Elevar Therapeutics還將向恒瑞醫(yī)藥支付達(dá)到實(shí)際年凈銷售額20.5%的銷售提成。

如果最終“雙艾”組合未能如期在美國落地，那么無疑將會(huì)影響恒瑞醫(yī)藥出海成績，反之則會(huì)提振公司業(yè)績預(yù)期。這款藥物組合的出海表現(xiàn)，將會(huì)直接影響恒瑞醫(yī)藥短期預(yù)期。

03江寧軍還能帶來哪些驚喜？

原基石藥業(yè)創(chuàng)始人江寧軍的加入，可以看做是恒瑞醫(yī)藥BD戰(zhàn)略的拐點(diǎn)。

江寧軍曾經(jīng)在賽諾菲工作十年，擔(dān)任過賽諾菲全球副總裁、亞太研發(fā)中心總裁，積累了豐富的人脈資源。2016年，作為創(chuàng)始人加入基石藥業(yè)后，重心轉(zhuǎn)移至商業(yè)戰(zhàn)略及拓展領(lǐng)域，并在BD方面展現(xiàn)出卓越的能力。在其規(guī)劃下，基石藥業(yè)通過“自研+BD”的商業(yè)模式，成立三年便成功在港交所上市，讓同行嘆為觀止。

入職恒瑞醫(yī)藥后，江寧軍主導(dǎo)恒瑞醫(yī)藥BD業(yè)務(wù)大調(diào)整，聘請(qǐng)擁有在輝瑞、國內(nèi)biotech、企業(yè)咨詢方面從業(yè)經(jīng)驗(yàn)的張穌擔(dān)任Global BD Head。從這兩年BD表現(xiàn)看，恒瑞醫(yī)藥BD能力得到顯著增強(qiáng)。

在江寧軍進(jìn)入之前的2015-2022年，恒瑞醫(yī)藥總共只進(jìn)行了6筆BD交易，其中三筆交易還都是與韓國公司就韓國單一市場達(dá)成的交易，交易總金額都在1億美元上下；而在江寧軍加入之后，僅2023年恒瑞就完成了5筆BD交易，合作方不乏默克這樣的老牌MNC。

圖：恒瑞醫(yī)藥2023年BD交易一覽，來源：錦緞研究院

一直以來，恒瑞醫(yī)藥都是傳統(tǒng)制藥公司的典型代表，技術(shù)能力有余，戰(zhàn)略眼光不足。BD不僅需要有全球化的視野，還需要在全球BD圈里有熟人，土生土長的恒瑞醫(yī)藥需要有江寧軍、張穌這樣的國際化人才，他們的加入也預(yù)示著恒瑞醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略全面轉(zhuǎn)身，開始擁抱BD。

未來的恒瑞醫(yī)藥，極有可能在Licence out上加速。

畢竟截至2023年，恒瑞醫(yī)藥擁有91個(gè)臨床階段以上管線，其中大部分都是自主研發(fā)。恒瑞醫(yī)藥的BD團(tuán)隊(duì)一方面需要挖掘其中高價(jià)值管線賣出好價(jià)錢，另一方面也要通過拋售一些邊緣管線來聚焦核心管線。

當(dāng)然，BD除了Licence out，還有Licence in。

在恒瑞醫(yī)藥已上市的16款創(chuàng)新藥中，就有2款是通過授權(quán)引進(jìn)，包括從瓔黎藥業(yè)引進(jìn)的PI3Kδ抑制劑林普利塞，以及從美國Mycovia公司引進(jìn)的新型口服唑類抗真菌藥物奧特康唑。

此外，在眼科領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥從Novaliq公司引進(jìn)兩款治療干眼的藥物，SHR8058（全氟己基辛烷滴眼液）和SHR8028（環(huán)孢素滴眼液），獲得其在中國的臨床開發(fā)、生產(chǎn)和市場銷售的獨(dú)家權(quán)利。其中，SHR8058滴眼液于2023年5月獲得FDA批準(zhǔn)上市。

宏觀而論，恒瑞醫(yī)藥擁有上百個(gè)研發(fā)管線，Licence in的需求并不迫切，只要把自研項(xiàng)目變現(xiàn)，就足以重回榮光。但從提升研發(fā)創(chuàng)新能力的角度，如果國外有適合的先進(jìn)創(chuàng)新藥品和技術(shù)，也是值得引進(jìn)的。

04結(jié)語

“創(chuàng)新藥+國際化”將是未來恒瑞醫(yī)藥發(fā)展的核心主線。

在國內(nèi)市場，恒瑞醫(yī)藥擁有基本盤，并且這部分價(jià)值已經(jīng)在股價(jià)中有所兌現(xiàn)。恒瑞醫(yī)藥最大的變數(shù)還是在于“創(chuàng)新”與“出海”方面能否超預(yù)期，如果這部分價(jià)值能夠在江寧軍的指引下全面綻放，那么恒瑞醫(yī)藥獲將進(jìn)入新的成長周期。

無論是GLP-1的BD交易，還是“雙艾”組合出海，實(shí)則都是恒瑞醫(yī)藥轉(zhuǎn)型發(fā)展過程中的重要標(biāo)桿，它不僅會(huì)影響公司的業(yè)績，更將起到示范作用，甚至?xí)�影響恒瑞醫(yī)藥后續(xù)遠(yuǎn)期BD交易的預(yù)期。

一言以蔽之，恒瑞醫(yī)藥的未來在于“創(chuàng)新藥+國際化”，在這個(gè)過程中江寧軍的發(fā)揮將起到?jīng)Q定性的作用，出海成績單或?qū)⒊蔀槭袌龊罄m(xù)關(guān)注的焦點(diǎn)。

       原文標(biāo)題 : 恒瑞醫(yī)藥下一站駛向何方？