COPD結(jié)束沉寂時(shí)期
沉寂數(shù)十年后,我們終于迎來(lái)了慢性阻塞性肺。–OPD)領(lǐng)域的突破。
6月26日,Verona研發(fā)的PDE3/PDE4雙靶點(diǎn)抑制劑Ensifentrine,獲得FDA批準(zhǔn)用于治療COPD。這是近20年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首款COPD新藥。
僅僅一周后,7月3日,賽諾菲和再生元宣布,度普利尤單抗獲歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)作為以血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療,包括已經(jīng)聯(lián)合使用吸入性皮質(zhì)類固醇(ICS)、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)和長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)的患者。
作為業(yè)內(nèi)公認(rèn)的一塊難啃的骨頭,COPD領(lǐng)域的進(jìn)展總是能收獲市場(chǎng)的高度關(guān)注。Ensifentrine和度普利尤單抗的先后獲批,意味著COPD領(lǐng)域正在步入一個(gè)充滿希望的新時(shí)代。
值得注意的是,這只是創(chuàng)新突破的序章。目前,COPD領(lǐng)域吸引了眾多入局者,海外包括阿斯利康/安進(jìn)、羅氏、GSK等多家大藥企的管線處于后期臨床階段,三生國(guó)健、康諾亞、邁威生物等國(guó)內(nèi)藥企也正加速追趕。
盡管這條道路上布滿了失敗的教訓(xùn),但COPD藥物市場(chǎng)大風(fēng)已起,更多的突破或許還在路上。
/ 01 / 全球第三大殺手
COPD是一種常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。其會(huì)損害患者肺部并導(dǎo)致進(jìn)行性肺功能下降,癥狀包括持續(xù)咳嗽和呼吸困難,不僅可能損害進(jìn)行日常活動(dòng)的能力,還可能導(dǎo)致焦慮、抑郁和睡眠障礙。
一篇基于COPD流行病學(xué)研究結(jié)果文獻(xiàn)綜述指出,按2019年,30-79歲人群的全球COPD患病率為10.3%,相當(dāng)于全球30-79歲人群中有3.919億人患有COPD。同一年,COPD奪去了約323萬(wàn)人的生命,使其成為全球第三大死因。
患者基數(shù)極大,目前FDA也已批準(zhǔn)了約40種COPD藥物(多為吸入制劑),臨床應(yīng)用最廣泛的是支氣管擴(kuò)張劑(β2受體激動(dòng)劑和膽堿能受體拮抗劑)和抗炎藥(糖皮質(zhì)激素)。這些藥物雖有效果,但仍有大量臨床需求未滿足。
比如,雖然最高標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法(LABA+LAMA+ICS)能夠顯著改善肺功能并減少急性加重的頻率,但仍有大約一半患者在接受三聯(lián)治療后出現(xiàn)COPD急性加重;此外,有調(diào)研數(shù)據(jù)顯示,大約56%的患者對(duì)維持治療感到不滿意。
造成這種情況原因有二,一是COPD的異質(zhì)性,個(gè)體患者間存在巨大個(gè)體差異,使得治療復(fù)雜;二是傳統(tǒng)吸入制劑在預(yù)防COPD急性加重方面的局限性,需探索替代治療策略。
然而,由于COPD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,至今尚未被完全闡明,有研究表明涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激/抗氧化失衡、蛋白酶與抗蛋白酶失衡及細(xì)胞衰老與凋亡等多個(gè)方面。這導(dǎo)致過(guò)去幾十年,COPD領(lǐng)域并未出現(xiàn)新機(jī)制的藥物。
慢性炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是最重要的發(fā)病機(jī)理之一,目前研究較多的是由Th1通路介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞增多和Th2通路介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞增多。
其中,中性粒細(xì)胞炎癥是COPD的主要特征,早期針對(duì)COPD的生物制劑探索集中在這一方向,但均以失敗告終;另有20%至40%的COPD患者表現(xiàn)出嗜酸性粒細(xì)胞表型,且嗜酸性粒細(xì)胞與其COPD急性加重密切相關(guān)。
因此,抑制2型炎癥的發(fā)生發(fā)展成為目前治療COPD的熱門(mén)研發(fā)方向。在這一領(lǐng)域,度普利尤單抗率先點(diǎn)亮生物制劑治療COPD的希望。
/ 02 / 度普利尤的破冰
在向COPD發(fā)起挑戰(zhàn)之前,賽諾菲已在特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、結(jié)節(jié)性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹等領(lǐng)域,充分探索了度普利尤單抗的治療潛力。
在這個(gè)過(guò)程中,賽諾菲也將度普利尤單抗打造成了抵抗2型炎癥反應(yīng)的利器,征戰(zhàn)四方。
這得益于其獨(dú)特的“雙靶點(diǎn)”作用機(jī)制。
具體來(lái)說(shuō),在人體內(nèi),輔助T細(xì)胞分為T(mén)h1和Th2兩種,分別導(dǎo)致Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同的免疫反應(yīng)。起初,Ⅱ型免疫反應(yīng)是幫助人體攻擊病原體,但當(dāng)這種攻擊過(guò)于強(qiáng)烈時(shí),就會(huì)出現(xiàn)不分?jǐn)澄遥y(tǒng)統(tǒng)攻擊的情況,過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)使人體自身受到傷害。
在這一過(guò)程中,通風(fēng)報(bào)信的IL-4與IL-13起到了很關(guān)鍵的作用。
IL-4會(huì)向輔助T細(xì)胞發(fā)信號(hào),讓外周血和組織中的IgE(免疫蛋白E)和嗜酸性粒細(xì)胞水平增高,使得機(jī)體出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng);IL-13則向B細(xì)胞和單核細(xì)胞發(fā)信號(hào),調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。
如果能阻斷IL-4和IL-13這兩個(gè)給Ⅱ型免疫反應(yīng)通風(fēng)報(bào)信的調(diào)節(jié)因子,便能阻斷Th2炎癥的中樞通路,抑制過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
巧合的是,IL-13和IL-4作為配體要和相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮功能,它們倆結(jié)合的受體中都有IL-4受體α亞基。也就是說(shuō),IL-4Rα是Ⅱ型炎癥因子的重要通路。
那么事情就變得簡(jiǎn)單了,用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結(jié)合,IL-13和IL-4自然無(wú)從與受體結(jié)合,也就無(wú)法通風(fēng)報(bào)信,Ⅱ型也就無(wú)法發(fā)生。
度普利尤單抗便是根據(jù)這一機(jī)制設(shè)計(jì),并解鎖了多個(gè)自免適應(yīng)癥。如今,其通過(guò)臨床數(shù)據(jù),證明了阻斷IL-4/IL-13通路的機(jī)制在抑制2型炎癥參與的COPD中的治療作用,并順利成為了COPD領(lǐng)域的生物制劑破冰者。
7月3日,度普利尤單抗獲得EMA批準(zhǔn)作為以血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療,包括已經(jīng)聯(lián)合使用ICS、LABA和LAMA的患者。
度普利尤單抗的獲批是基于BOREAS研究和NOTUS研究的積極結(jié)果。在BOREAS研究中,度普利尤單抗組患者的COPD急性加重發(fā)生率相比安慰劑組降低了30%;在NOTUS研究中,度普利尤單抗組患者的COPD急性加重發(fā)生率相比安慰劑組降低了34%。
安全性方面,在這兩項(xiàng)研究中,度普利尤單抗組與安慰劑組的患者不良事件發(fā)生率均較為相似,比如NOTUS研究中,度普利尤單抗組為66.7%,安慰劑組為65.9%。
成功獲批上市,也意味著其為COPD末線患者,帶來(lái)了新的希望。
目前,度普利尤單抗也正在申請(qǐng)美國(guó)上市。此前FDA要求其對(duì)度普利尤單抗在III期BOREAS研究和III期NOTUS研究中的療效數(shù)據(jù)進(jìn)行額外分析,因此,PDUFA日期由原定的2024年6月27日被推遲到 2024年9月27日。
/ 03 / 更多的突破
在度普利尤單抗之前,COPD領(lǐng)域已經(jīng)迎來(lái)了新的突破。
6月26日,Verona研發(fā)的PDE3/PDE4雙靶點(diǎn)抑制劑Ensifentrine,獲得FDA批準(zhǔn)用于治療COPD。這是近20年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首款COPD新藥。
COPD最為典型的特征是氣道炎癥和氣流受限,因此,藥物開(kāi)發(fā)者們首先想到的開(kāi)發(fā)策略正是抑制炎癥反應(yīng)并舒張氣道平滑。磾U(kuò)張支氣管)。Ensifentrine的作用機(jī)制便是通過(guò)抑制PDE3、PDE4,來(lái)起到支氣管擴(kuò)張和抗炎雙重作用。
具體來(lái)說(shuō),PDE3能夠調(diào)節(jié)氣道平滑肌中的cAMP和cGMP,從而調(diào)節(jié)支氣管張力;PDE4則調(diào)節(jié)cAMP并參與炎癥細(xì)胞活化和遷移,從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞的活化。因此,抑制PDE3使得氣道平滑肌松弛,抑制PDE4則具有抗炎作用。
盡管PDE抑制劑在COPD治療中已有應(yīng)用,但目前市面上可用的抑制劑均為口服制劑,Ensifentrine作為霧化吸入制劑,能避免胃腸道等副作用。
此前,Ensifentrine開(kāi)展的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)均達(dá)到主要終點(diǎn),對(duì)不同治療背景的COPD患者均有不錯(cuò)的治療效果,可顯著改善其肺功能并降低疾病惡化率和發(fā)作風(fēng)險(xiǎn);同時(shí),Ensifentrine不存在ICS和LAMA/LABA的副作用。
這意味著,作為COPD領(lǐng)域全新機(jī)制的藥物,Ensifentrine的核心意義,或許在于其在原有的3種傳統(tǒng)機(jī)制的基礎(chǔ)上帶來(lái)額外的臨床獲益,而非擊敗傳統(tǒng)療法做替代療法。
而在生物制劑領(lǐng)域,更多的突破還在路上。如下圖所示,當(dāng)前海外還有6款生物制劑、15項(xiàng)后期臨床正在推進(jìn)之中。
其中,TSLP靶點(diǎn)藥物的研發(fā)備受期待。TSLP(胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素)是多種疾病中誘導(dǎo)2型炎癥的關(guān)鍵上游細(xì)胞因子,已被證實(shí)與多種過(guò)敏性及慢性炎癥疾病有關(guān)。
安進(jìn)與阿斯利康研發(fā)的TSLP單抗Tezepelumab是全球唯一一款獲批上市的TSLP單抗,其針對(duì)重癥哮喘適應(yīng)癥有著十分優(yōu)異的療效,將患者急發(fā)作率降低了56%,2023年全球銷售額達(dá)5.67億美元。
Tezepelumab針對(duì)COPD適應(yīng)癥已進(jìn)行至II期臨床階段,目前已有II期數(shù)據(jù)讀出。COURSE研究顯示,其對(duì)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(BEC)≥150 cells/μL的患者顯現(xiàn)出更積極的療效,比如在BEC≥150個(gè)細(xì)胞/μL的患者中,Tezepelumab組患者的COPD中度或重度加重率相比安慰劑組降低了37%,在BEC≥150個(gè)細(xì)胞/μL的患者中,這一數(shù)值則為46%,但其對(duì)BEC<150 cells/μL的患者療效不佳。
也正因此,Tezepelumab被視為當(dāng)前治療COPD療效最佳的生物藥,但受限于體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞濃度。
國(guó)內(nèi)包括麥濟(jì)生物、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、正大天晴等多家藥企,已經(jīng)入局TSLP單抗的研發(fā)競(jìng)賽。其中,麥濟(jì)生物進(jìn)度最快,處于臨床I期。
除此之外,度普利尤單抗率先突破的IL-4Rα靶點(diǎn)領(lǐng)域,也有諸多后來(lái)者跟進(jìn)。其中,三生國(guó)健的SSGJ-611進(jìn)度最快,處于II期臨床階段;Apogee則主打長(zhǎng)效,在頭對(duì)頭臨床前試驗(yàn)中,已經(jīng)證明,APG808在抑制IL-4Rα信號(hào)傳導(dǎo)方面,與度普利尤單抗相同或更好的效力。
此外,根據(jù)臨床前研究,APG808可以每六周或每?jī)蓚(gè)月維持給藥一次,而第一代IL-4Rα抗體每?jī)芍芙o藥一次。
盡管仍充滿著不確定性,但隨著諸多臨床管線的持續(xù)推進(jìn),或許會(huì)為COPD領(lǐng)域帶來(lái)更多的突破。
COPD結(jié)束沉寂時(shí)代,競(jìng)爭(zhēng)愈演愈烈,最終的贏家將是那些能夠提供真正突破性治療方案的藥企,同時(shí)也將是那些能夠從治療中獲得實(shí)質(zhì)性改善的患者。
原文標(biāo)題 : COPD結(jié)束沉寂時(shí)期
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