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拯救mRNA企業(yè)

新冠疫苗之后,mRNA技術(shù)陷入了空窗期,質(zhì)疑聲四起,甚至被擔(dān)心是否曇花一現(xiàn)。

然而,從2023年的諾貝爾獎(jiǎng),到今年Moderna的RSV mRNA疫苗獲批,BioNTech的產(chǎn)能擴(kuò)張,即使曾深陷泥沼的CureVac,也等來了自己的“騎士”,且新研究進(jìn)展不斷,質(zhì)疑不攻自破。

當(dāng)海外mRNA企業(yè)休整一番,繼續(xù)高歌猛進(jìn)之際,國內(nèi)企業(yè)卻步履維艱。曾經(jīng)的艾博生物、麗凡達(dá)等三劍客幾乎無一收獲,整個(gè)產(chǎn)業(yè)陷入一片停滯,甚至有被放棄的跡象。

最新的消息是,沃森生物“拋棄”艾博生物,重新調(diào)整自己的mRNA疫苗布局。這再次敲響了國內(nèi)mRNA行業(yè)低氣壓警報(bào)。不止產(chǎn)業(yè)資本,即便是在風(fēng)險(xiǎn)偏好最高的一級(jí)市場(chǎng),對(duì)mRNA技術(shù)也愈發(fā)保守。

艾博生物創(chuàng)始人“無限潛力”的豪言壯語猶在耳畔,國內(nèi)蕭寂的現(xiàn)狀卻與海外蓬勃的景象形成鮮明對(duì)比。但絕望之余,mRNA的未來仍舊充滿想象,也許假以時(shí)日另一款爆款產(chǎn)品,就誕生在今天的廢墟之上。

只是,在憧憬未來之前,我們需要先回答一個(gè)問題:誰能成為mRNA企業(yè)的救星?是政策的扶持,資本的回暖,還是技術(shù)創(chuàng)新的突破呢?

/ 01 / Curevac還能從頭再來

新冠之后,海外mRNA三巨頭也徹底走到了命運(yùn)的分岔路口。

Moderna、BioNTech兩家公司快速實(shí)現(xiàn)新冠mRNA疫苗的緊急授權(quán),從小型生物技術(shù)公司迅速成為市值千億的藥企。

然而,CureVac的新冠疫苗開發(fā)計(jì)劃接連遭遇失敗,使得這家“風(fēng)聲很大”的企業(yè)錯(cuò)失了起飛的風(fēng)口,甚至淪落至資金幾近枯竭、大幅裁員的窘境。

回想2020年,CureVac風(fēng)光無限,德國政府于6月份以3億歐元收購了CureVac23%的股份;一個(gè)月后,GSK斥資1.43億歐元投資CureVac,以共同開發(fā)疫苗。

隨后,CureVac憑借這股東風(fēng)登陸納斯達(dá)克,股價(jià)一度高達(dá)150.8美元/股。

好景不長,隨著新冠疫苗計(jì)劃的臨床失敗,CureVac的股票也開始走向滑鐵盧。盡管期間CureVac努力推出二代新冠疫苗項(xiàng)目,但也于事無補(bǔ)。

靠著新冠疫苗及mRNA技術(shù)積累,CureVac融到了大筆資金,2020年底其賬上現(xiàn)金超過13億歐元,但截至2023年底只剩4.025億歐元。按照公司此前的支出狀況,撐不過兩年時(shí)間;其股價(jià)更是跌落至2美元左右,市值5億美元左右,只剩當(dāng)初的一個(gè)零頭。

大筆投入?yún)s沒成燒出一款成功上市的疫苗,現(xiàn)金告急、股價(jià)告急,CureVac的狀況并沒有比國內(nèi)mRNA企業(yè)好到哪里。

但好在,CureVac還有技術(shù),其擁有的mRNA專利數(shù)量,在全球名列前茅;臨床研發(fā)也并未停滯不前,今年4月份,其與德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心宣布聯(lián)合開發(fā)mRNA新型癌癥疫苗,與GSK合作的季節(jié)性流感疫苗也披露了二期中期數(shù)據(jù)。

但CureVac的資金狀況,不允許其加速研發(fā)進(jìn)展。關(guān)鍵時(shí)刻,GSK伸出了援手。

7月3日,雙方簽訂新的合作協(xié)議,替代此前的合作。根據(jù)協(xié)議,GSK將獲得在全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化流感和COVID-19 mRNA 候選疫苗(包括聯(lián)合疫苗)的全部權(quán)利,CureVac將獲得4億歐元的預(yù)付款,和高達(dá)10.5億歐元的額外開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款以及分級(jí)版稅。

同一天,CureVac還宣布了戰(zhàn)略重組,包括裁員30%、專注腫瘤其他特定疾病的高價(jià)值mRNA管線等,將現(xiàn)金跑道延長至2028年。

也就是說,CureVac靠出售流感和新冠疫苗等管線,為自己爭取到了重新開始的機(jī)會(huì)。按照規(guī)劃,其將在2025年底拿出有兩個(gè)臨床候選藥物,并打算在2026年底之前啟動(dòng)至少兩個(gè)新的1期試驗(yàn)。

盡管回歸技術(shù)研究和早期管線研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更為巨大,但無論如何,CureVac起碼還有資本從頭再來。

/ 02 / “消失”的明星企業(yè)

當(dāng)海外mRNA企業(yè)或高歌猛進(jìn),或涅槃重生之際,國內(nèi)整個(gè)產(chǎn)業(yè)卻陷入一片停滯。

無論艾博生物和麗凡達(dá)這些昔日的領(lǐng)頭羊,還是其后許多的國產(chǎn)mRNA企業(yè),至今都沒有在國內(nèi)實(shí)現(xiàn)任何一款mRNA產(chǎn)品的獲批,曾經(jīng)一個(gè)個(gè)備受期待的研發(fā)管線也逐步銷聲匿跡。

其中,艾博生物曾是最被看好的那個(gè)。僅在2020-2021年間,其完成了4輪累計(jì)超10億美元的融資,投后估值約190億元。

新冠mRNA疫苗ARCoV是眾多資本,愿意搶著給艾博生物投資的核心因素。這款疫苗曾是國內(nèi)首個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的新冠mRNA疫苗,也是最被看好的一款疫苗。

借助這款疫苗,艾博生物的合作方,沃森生物的股價(jià)曾在兩個(gè)月時(shí)間內(nèi)從40元/股沖至90元/股。

后來的事情大家也都知道了,在開展臨床三期之后,ARCoV疫苗唯一能拿得出手的消息便是,它在2022年10月獲得了印尼的緊急用途許可,在國內(nèi)公開的信息渠道上差不多是音訊全無。

盡管如此,對(duì)比其他企業(yè),艾博生物的處境都要好得多。畢竟,其融資足夠多,也并未在產(chǎn)能方面過分消耗資金,還號(hào)稱擁有業(yè)界領(lǐng)先、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA和納米遞送技術(shù)平臺(tái),能夠覆蓋從mRNA設(shè)計(jì)、制劑開發(fā)及大規(guī)模生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)。

艾博生物創(chuàng)始人英博在去年接受《福布斯》采訪時(shí)表示,所有的猜測(cè)和評(píng)論都是無意義的,唯有數(shù)據(jù)和行動(dòng)才是應(yīng)對(duì)一切不確定性的最好方式。

的確,就當(dāng)前國內(nèi)mRNA產(chǎn)業(yè)來說,沒有什么比數(shù)據(jù)更具說服力了。要想挽救岌岌可危的市場(chǎng)信心,唯有拿出新冠疫苗之外的產(chǎn)品和數(shù)據(jù)。

不過,這也正是尷尬與困難之處。

艾博生物已經(jīng)跟隨海外巨頭的腳步,將重心轉(zhuǎn)向了腫瘤領(lǐng)域。2023年5月19日,其曾向外透露其最新動(dòng)態(tài):新冠mRNA疫苗依然在不斷迭代開發(fā),除此之外,一款編碼細(xì)胞因子IL-12的mRNA腫瘤免疫產(chǎn)品(ABO2011)已向國家藥監(jiān)局遞交臨床申請(qǐng),一款有FIC潛力的肺癌新抗原治療型mRNA疫苗IIT工作也正式啟動(dòng)。

但就ABO2011的表現(xiàn)來看,其臨床進(jìn)展幾乎停滯不前。

去年6月下旬,ABO2011臨床試驗(yàn)獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn),適應(yīng)癥為系統(tǒng)化標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的晚期實(shí)體瘤。目前處于臨床招募階段,計(jì)劃入組218人,去年10月18日第一例患者入組,截至今年4月29日,已入組13人。

圖片

這樣的速度,顯然不具有說服力。

/ 03 / 偶然與必然

和大多重要科學(xué)突破一樣,mRNA一夜成名歸功于數(shù)十年的厚積薄發(fā)。

從上世紀(jì)70年代萌芽到2020年疫苗的緊急獲批,mRNA技術(shù)發(fā)展之路充滿坎坷。比如,mRNA分子的關(guān)鍵修飾技術(shù)背后,是Katalin Karikó博士(2023年獲諾貝爾獎(jiǎng))在mRNA研發(fā)領(lǐng)域坐了幾十年“冷板凳”才探尋到的突破。

BioNTech和Moderna也是在這個(gè)領(lǐng)域,摸索、積累了十幾年,碰上新冠疫情,才讓它們意外收獲了成功的第一個(gè)里程碑。有業(yè)內(nèi)人士曾言,如果不是這些積累以及這場(chǎng)大流行,mRNA疫苗的面世時(shí)間可能會(huì)推遲5到7年的時(shí)間。

偶然與必然的碰撞,mRNA技術(shù)承載了前所未有的期待,但真正的考驗(yàn)在于,技術(shù)根基是否牢固,能否持續(xù)激發(fā)市場(chǎng)的想象力。放眼全球,能自信給出肯定答復(fù)的企業(yè),屈指可數(shù)。

從這個(gè)角度來說,國內(nèi)mRNA企業(yè)遭遇的這場(chǎng)偶然變故,實(shí)際也是基于mRNA技術(shù)發(fā)展與行業(yè)變遷的必然。

相比海外,當(dāng)新冠風(fēng)口來襲,國內(nèi)mRNA企業(yè)尚處于將將起步階段,但在資本簇?fù)硐,它們都被推到了一個(gè)很高的位置。這為后續(xù)的發(fā)展埋下了風(fēng)險(xiǎn)的種子。

很多投資機(jī)構(gòu)存在理解上的一個(gè)誤區(qū),就是希望、甚至催促被投企業(yè)能快速造出一款新冠疫苗來,但mRNA新冠疫苗只是一時(shí)的,真正有價(jià)值的是mRNA技術(shù)平臺(tái),包括mRNA修飾、AI輔助序列設(shè)計(jì)、遞送載體平臺(tái)、制劑等方面。

這些技術(shù)的成熟與市場(chǎng)認(rèn)可,不僅需要時(shí)間與深厚的技術(shù)積累,更需通過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性和有效性。

目前,只有少數(shù)企業(yè)如Moderna、Acuitas、Arbutus和艾博生物等,研發(fā)的脂質(zhì)納米粒(LNP)技術(shù)經(jīng)過大規(guī)模臨床驗(yàn)證,而其他企業(yè)要么依賴Moderna開發(fā)的SM-102作為遞送系統(tǒng)的核心成分,要么自家的遞送系統(tǒng)及相關(guān)產(chǎn)品仍處于早期臨床階段,效果有待進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持。

因此,當(dāng)新冠風(fēng)口遠(yuǎn)去,一批mRNA企業(yè)陷入“沉默”或“隕落”的結(jié)局。某種程度上,這是行業(yè)回歸理性后的必然結(jié)果,也是對(duì)技術(shù)積累與市場(chǎng)規(guī)律的再次確認(rèn)。

只是,瑟瑟寒冬中,誰能拯救mRNA企業(yè)?

/ 04 / 拯救mRNA企業(yè)

相比兩年前整個(gè)mRNA賽道的炙手可熱,當(dāng)激情逐漸退卻,才是真正拉開差距的關(guān)鍵時(shí)刻。

然而,前沿科技在早期總是會(huì)遇到投入巨大、效率低下、回報(bào)漫長的問題。但當(dāng)前市場(chǎng)環(huán)境已經(jīng)沒有太多耐心。

整個(gè)2023年,也只有少部分mRNA企業(yè)完成了融資,其中近半企業(yè)融資額不足億元。相比海外mRNA企業(yè)的燒錢力度,這些融資能為它們帶來多大的益處,還有待觀察。

6月25日,沃森生物發(fā)布公告稱,終止與艾博生物的兩款mRNA疫苗合作,包括新型冠狀病毒mRNA疫苗和帶狀皰疹mRNA 疫苗;與此同時(shí),重設(shè)組織架構(gòu),mRNA疫苗成為公司六大BU之一。

需要說明的是,無論基礎(chǔ)科學(xué)研究,還是產(chǎn)業(yè)孵化,新療法/技術(shù)的騰飛都離不開厚積薄發(fā)。

Moderna的成功便離不開Flagship的一直陪伴。從2010年開始在Flagship內(nèi)部孵化,到2012年Flagship為其提供約5000 萬美元的初始融資,到2015年1月Moderna融資4.5億美元,再到疫情期間的大放異彩,一路走來,F(xiàn)lagship與Moderna共同經(jīng)歷了漫長的蟄伏與等待。

某種程度上,當(dāng)前市場(chǎng)環(huán)境容錯(cuò)率很低。在藥物研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域,成功與失敗的天平往往只在一線之間,一旦失敗,市場(chǎng)便會(huì)迅速轉(zhuǎn)向,留下企業(yè)獨(dú)自面對(duì)挑戰(zhàn)。這無疑為mRNA企業(yè)的轉(zhuǎn)型發(fā)展之路帶來了重重障礙。

實(shí)際上,自2022年開始,仍然在研或短時(shí)間內(nèi)無法推進(jìn)至商業(yè)化階段的mRNA新冠疫苗的前景愈發(fā)暗淡后,國內(nèi)多家mRNA企業(yè)紛紛轉(zhuǎn)向,意圖在腫瘤治療等領(lǐng)域探索,但遞送系統(tǒng)、加帽技術(shù)和規(guī);a(chǎn)工藝等關(guān)鍵因素,很大程度上決定著mRNA企業(yè)的生死。

在這背后,技術(shù)、人才、時(shí)間和資金等,缺一不可。

任何一個(gè)領(lǐng)域,科學(xué)上的進(jìn)步能否在商業(yè)化中實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新價(jià)值的兌現(xiàn),都是一個(gè)未知數(shù)。但如果年輕的生物技術(shù)公司不追求突破性技術(shù),產(chǎn)業(yè)資本不為潛在醫(yī)學(xué)突破的高風(fēng)險(xiǎn)長期項(xiàng)目提供支持,我們又如何打破卡脖子技術(shù),引領(lǐng)行業(yè)變革呢?

此時(shí)此刻,依舊年輕卻已歷經(jīng)風(fēng)雨的mRNA企業(yè),迫切需要市場(chǎng)的理解、資本的耐心與政策的引導(dǎo)。

當(dāng)然,更重要的還是自救,擺脫浮躁、繼續(xù)深耕,乃至改變行業(yè),始終保持那份最初的激情,去探索mRNA技術(shù)的無限可能,和屬于我們的輝煌時(shí)刻。

       原文標(biāo)題 : 拯救mRNA企業(yè)

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