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禮來為何是醫(yī)藥第一股?

本文系基于公開資料撰寫,僅作為信息交流之用,不構(gòu)成任何投資建議。

世人皆知“藥王”禮來是以GLP-1發(fā)家,但卻鮮有人知曉,禮來近9000億美元市值背后,其阿爾茲海默癥(簡稱AD)的研究也貢獻(xiàn)了不低的市場估值。

禮來之所以能夠在市值上領(lǐng)先于諾和諾德,除減肥神藥替爾泊肽的加速放量外,更核心的原因在于長久以來在AD領(lǐng)域的持續(xù)鉆研。實(shí)際上,在過去五年中,每當(dāng)禮來在AD領(lǐng)域有所突破后,都會提振公司股價(jià)的上漲。

7月2日,禮來研發(fā)的Kisunla(Donanemab)獲FDA批準(zhǔn)用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病,正式踏入了AD這個千億美元潛力市場的大門,并將與渤健展開正面交鋒。禮來終于揮出了手中的“第二把劍”。

01挑戰(zhàn)風(fēng)車的騎士

禮來布局AD,這曾被視為是一個“唐吉坷德”式的行為。

盡管AD已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)百余年,但人類卻始終無法找到攻克它的方式。目前,全球約有5000萬AD患者,隨著全球人口老齡化的加劇,預(yù)計(jì)到2050年時(shí),這個數(shù)字將會達(dá)到1.3億。隨著年紀(jì)的增長,罹患AD的概率越高,85歲老人患AD的概率超過30%。可以說,AD是一個與我們每一個人都息息相關(guān)的疾病。

圖:衰老與阿爾茨海默病,來源:西部證券

在2021年之前,美國FDA僅批準(zhǔn)過6種治療AD的藥物,且這些藥物都只能改善患者的癥狀,不能減輕AD的病理性變化,更不能逆轉(zhuǎn)或減緩已經(jīng)發(fā)生的疾病進(jìn)程,此外這些藥物還存在諸多的副作用。

龐大的用戶基數(shù),神秘的發(fā)病機(jī)制,激發(fā)了無數(shù)科學(xué)家的好勝心,因此攻克AD也成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)極為重要的一個課題。為了找到問題的答案,無數(shù)藥企投入大量的時(shí)間與金錢,但最終卻始終沒有收獲,甚至連其發(fā)病理論都難以摸清,因此AD一度被稱為藥企“研發(fā)黑洞”。

在這一眾藥企中,禮來可謂是最執(zhí)著的一個。早在上世紀(jì)90年代,禮來就開始投身于AD藥物研發(fā)。

1992年,英國科學(xué)家約翰·哈迪在《‌科學(xué)》‌雜志上發(fā)表了“Aβ級聯(lián)假說”。這種假說認(rèn)為Aβ沉積是一系列分子事件的主要觸發(fā)因素,這些事件導(dǎo)致產(chǎn)生過度磷酸化tau蛋白寡聚體,從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡機(jī)制的激活,最終導(dǎo)致AD發(fā)生。在這套理論體系下,“Aβ是殺手,tau是吸煙槍,神經(jīng)元是受害者”。

“Aβ級聯(lián)假說”給AD藥物研發(fā)提供了新的思路,禮來科學(xué)家根據(jù)這一假說,設(shè)計(jì)了一種針對可溶性β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體——Solanezumab,并在2002年于《Nature Neuroscience》中公開了他們的研究成果。然而,在經(jīng)歷十年的漫長臨床研究后,這款藥物還是在2012年被證實(shí)無效,最終倒在III期臨床試驗(yàn)中。

面對失敗,禮來并未完全喪失信心,他們認(rèn)為Solanezumab的機(jī)制沒有問題,雖然無法治療輕中度AD患者,但可能對處于疾病早期階段的AD患者有效。于是禮來啟動了新的臨床研究,在那些大腦中已出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白斑塊但尚未出現(xiàn)癥狀的早期AD病患者身上測試Solanezumab,共1100名患者接受Solanezumab或安慰劑治療4.5年。

現(xiàn)實(shí)總是殘酷的。2016年11月,禮來公布臨床試驗(yàn)結(jié)果:Solanezumab并沒能達(dá)到預(yù)期的理想效果,最終試驗(yàn)失敗。到此時(shí)為止,禮來已經(jīng)合計(jì)為Solanezumab投入了超30億美元,然而卻換來了個寂寞,消息傳出后禮來股價(jià)當(dāng)日重挫16%。再加上當(dāng)時(shí)禮來核心藥物胰島素銷量下降,市場中甚至傳出禮來將被其他巨頭吞并的傳聞。

Solanezumab只是無數(shù)AD藥物研發(fā)失敗的一個縮影。根據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會發(fā)布的研究報(bào)告,2000-2017年,全球累計(jì)投入在AD上的研發(fā)費(fèi)用投入超過6000億美元,失敗的臨床藥物超過300種,失敗率高達(dá)99.6%,其中不乏默沙東、輝瑞、羅氏等跨國大藥企的慘敗。

圖:近十年全球部分失敗的AD藥物,來源:凱萊英

面對AD這個“研發(fā)黑洞”,禮來坦然接受了Solanezumab的失敗,但卻并沒有放棄對于這一疾病的研發(fā)。在Donanemab獲批之前,禮來已經(jīng)在AD適應(yīng)癥上投入超過80億美元的研發(fā)費(fèi)用。

02禮來AD策略:管線“賽馬”

禮來深知AD領(lǐng)域的困難,因此它并沒有將全部資源梭哈在Solanezumab之上,而是采取了產(chǎn)品“賽馬”的矩陣布局方式。

除了Solanezumab,禮來還同時(shí)布局了Donanemab、Semagacestat、Lanabecestat和Remternetug等幾款A(yù)D藥物。雖然其中的Semagacestat和Lanabecestat分別于2010年和2018年宣告失敗,讓禮來公司內(nèi)部對是否要堅(jiān)持“Aβ級聯(lián)假說”路線產(chǎn)生動搖,但最終禮來還是選擇了堅(jiān)持。在汲取失敗經(jīng)驗(yàn)后,禮來將研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向清除沉積斑塊的抗體,而Donanemab就是這樣一款產(chǎn)品。

在禮來AD研發(fā)體系中,Ronald DeMattos博士是關(guān)鍵人物。他于2002年加入公司,投身于Solanezumab的研發(fā)工作。在研發(fā)Solanezumab的同時(shí),DeMattos博士就著手開始研究Solanezumab的“升級版本”。在研究的過程中,DeMattos博士在淀粉樣斑塊中發(fā)現(xiàn)了一種特定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)N3pG,這為藥物靶向遞送提供了關(guān)鍵的靶點(diǎn),新的抗體Donanemab就此誕生。

盡管禮來找到了最終的目標(biāo),但驗(yàn)證Donanemab的過程還是充滿坎坷。

臨床前階段還算順利,DeMattos花費(fèi)了4年時(shí)間,培育出斑塊水平與患病人群相似的小鼠,Donanemab成功使小鼠大腦中的淀粉樣斑塊水平急劇下降。

可到了2011年,Donanemab開始進(jìn)入臨床I期,但來自第一階段的數(shù)據(jù)卻讓這個項(xiàng)目險(xiǎn)些流產(chǎn)。數(shù)據(jù)顯示,超過90%的患者都對Donanemab產(chǎn)生了抗藥抗體,研究人員擔(dān)心這種免疫反應(yīng)會阻礙藥物進(jìn)入大腦。

好在禮來通過放射性分子結(jié)合PET掃描的方法檢測沉積斑塊,發(fā)現(xiàn)該藥物并沒有受到免疫反應(yīng)的影響,單次輸注Donanemab 即可減少患者腦部的沉積斑塊,多次給藥的許多患者腦部斑塊完全被清除。這一結(jié)果讓禮來的研發(fā)人員無比振奮,開始全力推動Donanemab上市。

2021年1月,禮來宣布順利地完成II期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,Donanemab在18個月內(nèi)將某些早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了35%。但由于其二期臨床試驗(yàn)入組患者僅有94人,而FDA特別要求禮來提供至少100名接受過12個月持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù),因此Donanemab被拒絕提前批準(zhǔn)。

然而,此時(shí)衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的AD新藥侖卡奈單抗(Leqembi)于2023年1月獲得FDA加速批準(zhǔn),7月獲FDA完全批準(zhǔn),成為全球首個能延緩AD進(jìn)程的藥物。雖然禮來未能在“FIC”競爭中取勝,但“后發(fā)先至”卻是其一貫的戰(zhàn)略。

2023年7月,禮來宣布了Donanemab的最新完整III期臨床數(shù)據(jù)。與安慰劑相比,接受Donanemab治療18個月內(nèi),早期患者的認(rèn)知與功能下降速度減緩了35%。在輕度認(rèn)知功能障礙的患者中效果更加明顯,減緩幅度超過了50%,并且72%的患者在使用該藥物一年左右就可以基本清除所有斑塊。

圖:Donanemab的III期臨床數(shù)據(jù),來源:太平洋證券

從臨床研究數(shù)據(jù)來看,Donanemab的療效更優(yōu)于Leqembi。Leqembi在18個月內(nèi)使阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了27%。且Leqembi是每兩周給藥一次,Donanemab每四周給藥一次。

與其說Donanemab是在療效上勝過了Leqembi,倒不如說禮來在AD領(lǐng)域的準(zhǔn)備更加充分。

03AD新王登基?

基于優(yōu)異的III期臨床數(shù)據(jù),禮來于2023年第二季度再次向FDA遞交了Donanemab的上市申請。

FDA本應(yīng)在今年第一季度對該申請作出審批決定,但在今年3月8日,F(xiàn)DA決定推遲Donanemab藥物的上市批準(zhǔn),并將組織外部專家會議討論該藥物的安全性和有效性,為該藥上市蒙上了陰影,當(dāng)天禮來股價(jià)跌了2.31%。III期臨床數(shù)據(jù)顯示,31.4%受治療者出現(xiàn)了大腦微出血,明顯高于安慰劑組的13.6%,另外有3名實(shí)驗(yàn)患者的死亡與治療有關(guān)。

直至今年6月10日,F(xiàn)DA 獨(dú)立科學(xué)顧問委員會進(jìn)行審查,根據(jù)II期和III 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果,委員會就兩個具體問題進(jìn)行了投票。最終,委員會以11:0的票數(shù)一致贊同該藥物的有效性,并一致贊同其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。至此,禮來守得云開見月明。

7月2日,禮來宣布新藥Donanemab獲FDA批準(zhǔn),用于治療早期癥狀性AD,包括輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者及患有輕度癡呆階段的AD患者。Donanemab的成功獲批為AD患者提供了一種新的治療選擇,再次驗(yàn)證了Aβ假說的有效性,鼓舞了正在研究的AD治療藥物項(xiàng)目,為未來基于β淀粉樣蛋白的藥物研發(fā)指明了方向。

同時(shí),Donanemab獲批意味著禮來三十余年來在AD領(lǐng)域的持續(xù)投入初次獲得回報(bào)。與Leqembi相比,Donanemab是首個且唯一有限療程的淀粉樣斑塊靶向療法,當(dāng)患者達(dá)到一定的淀粉樣斑塊清除率,即可停止用藥,Leqembi則沒有相關(guān)停藥方案。目前Donanemab美國售價(jià)為695.65美元/瓶,單年治療費(fèi)用為3.2萬美元;相比之下,Leqembi年治療費(fèi)用為2.65萬美元。

今年一季度,Leqembi實(shí)現(xiàn)營收1900萬美元,遠(yuǎn)高于分析師平均預(yù)期的 700 萬美元,這款藥物或?qū)⒊蔀椴辰∥磥淼臓I收支柱。數(shù)據(jù)更好的Donanemab無疑潛力更大,甚至有機(jī)會成為一款藥王級產(chǎn)品,極有可能成為下一個類似減肥藥(GLP-1)的熱點(diǎn)。

更為關(guān)鍵的是,Donanemab還只是禮來邁向AD領(lǐng)域的第一步,后續(xù)禮來仍有多款矩陣產(chǎn)品正在推進(jìn)中,禮來不會滿足于階段性的勝利,它會繼續(xù)不斷對產(chǎn)品進(jìn)行升級迭代。

Remternetug就是禮來開發(fā)的另一款A(yù)D藥物,即下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體,該藥物采用靜脈注射、皮下給藥等靈活給藥方式。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,Remternetug可快速清除斑塊,給藥169天后,24例受試者中有18例淀粉樣蛋白實(shí)現(xiàn)了清除,預(yù)計(jì)2025年10月完成III期試驗(yàn)。

如今的“藥王”禮來手中已經(jīng)握著兩把劍,一把是“GLP-1”藥物,在糖尿病領(lǐng)域和減肥領(lǐng)域大殺四方,讓后來者難以望其項(xiàng)背;另一把就是AD治療藥物,艱難打磨三十余年,在利劍出鞘的那一刻,短期內(nèi)恐難有人撼動禮來醫(yī)藥王者之位。

       原文標(biāo)題 : 禮來為何是醫(yī)藥第一股?

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報(bào)。

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