一項新研究揭示了阿爾茨海默病女性患者的 APOE4 基因會破壞中性粒細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞之間的通信，進而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

布萊根婦女醫(yī)院

7月3日消息

該研究的主要作者、布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women's Hospital，BWH）Ann Romney 神經(jīng)疾病研究中心的 Neta Rosenzweig 博士，以及資深作者、同樣來自 Ann Romney 神經(jīng)疾病研究中心和 Gene Lay 免疫炎癥研究所的 Oleg Butovsky 博士，分享了他們在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上發(fā)表的論文“性別依賴性的 APOE4 中性粒細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用驅(qū)動阿爾茨海默病的認(rèn)知障礙”（Sex-dependent APOE4 neutrophil–microglia interactions drive cognitive impairment in Alzheimer’s disease）中的核心觀點。

研究于2024年7月3日發(fā)表在《Nature Medicine》（最新影響因子：58.7）雜志上

如何向非專業(yè)讀者概括你們的研究？

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)晚發(fā)性阿爾茨海默病的一個重要遺傳風(fēng)險因素 APOE4 基因，會破壞免疫細(xì)胞中性粒細(xì)胞與大腦免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞之間的通信。這種通信障礙導(dǎo)致阿爾茨海默病女性患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙。我們確定的一個機制與中性粒細(xì)胞中一種名為 IL17F 的免疫分子的誘導(dǎo)表達(dá)有關(guān)，這種分子導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞無法對神經(jīng)退行性病變作出反應(yīng)。我們在阿爾茨海默病的前臨床模型中阻斷了這種分子，研究結(jié)果提示了未滿足臨床需求的潛在轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)。”

你們正在研究的問題是什么？

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“我們研究了性別、APOE4 基因和認(rèn)知狀態(tài)如何相互作用，以調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的表型和功能，進而損害小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)退行性病變的反應(yīng)。”

“我們還研究了 APOE4 是否以細(xì)胞自主的方式調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞，以及在中性粒細(xì)胞中刪除 APOE4 是否會影響小鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞的表型和阿爾茨海默病的病理變化。”

你們采用了哪些方法或途徑？

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“我們與 BWH 神經(jīng)內(nèi)科的 Reisa Sperling 博士和 Hyun-Sik Yang 博士合作，從表達(dá)不同 APOE 變體的健康對照（HC）和阿爾茨海默病（AD）捐贈者的血液中分離出中性粒細(xì)胞。此外，我們與荷蘭格羅寧根大學(xué)（University of Groningen）的 Bart Eggen 博士合作，從攜帶不同 APOE 變體的 HC 和 AD 捐贈者的大腦中分離出小膠質(zhì)細(xì)胞，以驗證我們最初的假設(shè)，該假設(shè)在阿爾茨海默病的人源化小鼠模型中得到了驗證。我們利用兩性中不同 APOE 變體的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、多重流式細(xì)胞術(shù)，以及在兩個獨立的 APOE4 女性 AD 患者隊列中進行驗證，確定了一個新的與認(rèn)知障礙相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的中性粒細(xì)胞亞群。我們還使用了一種人源化阿爾茨海默病小鼠模型，該模型旨在僅在中性粒細(xì)胞中刪除 APOE 變體，從而在機制上驗證我們在人類樣本中的發(fā)現(xiàn)。”

你們發(fā)現(xiàn)了什么？

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“我們發(fā)現(xiàn)了一個新的與認(rèn)知障礙相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的中性粒細(xì)胞亞群。這一表型由血液中性粒細(xì)胞和認(rèn)知障礙女性 APOE4 攜帶者小膠質(zhì)細(xì)胞中 IL-17 和 IL-1 共表達(dá)基因模塊的增加所定義，顯示出向阿爾茨海默病大腦的浸潤增加。APOE4 女性 IL-17+中性粒細(xì)胞上調(diào)了免疫抑制細(xì)胞因子 IL-10 和 TGFb，以及與加速免疫衰老相關(guān)的免疫檢查點，包括 LAG-3 和 PD-1。在中性粒細(xì)胞中刪除 APOE4 減少了這種免疫抑制表型，并恢復(fù)了小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)退行性病變（MGnD）的反應(yīng)，從而限制了阿爾茨海默病小鼠中的斑塊病理。從機制上講，APOE4 中性粒細(xì)胞中上調(diào)的 IL-17F 與小膠質(zhì)細(xì)胞的 IL-17RA 相互作用，抑制了 MGnD 表型的誘導(dǎo)，而阻斷這一軸支持了阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知改善。”

這意味著什么?

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“我們的數(shù)據(jù)表明，靶向 IL-17F 可能對 APOE4 女性攜帶者有益，她們對目前的抗 β-淀粉樣蛋白療法反應(yīng)較差，并且作為降低淀粉樣蛋白的單克隆抗體治療的常見副作用，會出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA）。這可能導(dǎo)致根據(jù)性別和 APOE4 基因型對 AD 進行精確的治療干預(yù)，為未滿足的臨床需求提供替代策略。”

下一步是什么?

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“下一步的工作包括將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為 AD 的潛在治療干預(yù)措施，并繼續(xù)研究與患者認(rèn)知障礙相關(guān)的免疫狀況，以確定其他分子靶點。”

創(chuàng)立于1980年的布萊根婦女醫(yī)院

參考文獻(xiàn)

Source：Brigham and Women's Hospital

Research spotlight: Uncovering how a cellular miscommunication leads to cognitive impairment in female patients with Alzheimer’s disease

Reference：

Rosenzweig, N., Kleemann, K.L., Rust, T. et al. Sex-dependent APOE4 neutrophil–microglia interactions drive cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03122-3

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       原文標(biāo)題 : 揭示細(xì)胞間通信錯誤如何導(dǎo)致阿爾茨海默病女性患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙