Eidos研發(fā)的AG10候選藥,如何與ATTR罕見病抗爭到底?
由于罕見疾病的發(fā)生幾率很低,它們所能獲得的研究資源非常有限,一些藥廠基于經濟利益的考量,對于投入罕見疾病的藥品與食物研發(fā)、制造或引進也是缺乏興趣,加上許多疾病的案例并不多,讓這些疾病研究起來十分不易。即使研制出對癥藥品,由于患者市場相對較小,其價格也是高的驚人,絕非患者所能承受。
來自美國Palo Alto的生物制藥公司BridgeBio Pharma宣布成立一家新的子公司Eidos Therapeutics(簡稱:Eidos),BridgeBio Pharma將為新成立的公司注資2700萬美元。
Eidos成立于2013年,是一家由行業(yè)資深人士領導的臨床階段型生物醫(yī)藥公司,專注于解決由轉甲狀腺素蛋白(TTR)引起的淀粉樣變性(ATTR)。這是一種醫(yī)療需求尚未得到滿足的罕見疾病,該公司試圖通過穩(wěn)定TTR來治療此類疾病。
什么是TTR和ATTR?
TTR的主要功能是維持人體內甲狀腺素和視黃醇結合蛋白 (retinol binding protein,RBP)的正常水平,在正常生理情況下可轉運大約15%的甲狀腺素。TTR含量可反映損傷后機體內蛋白合成及含量變化,在臨床上,TTR在多種疾病的檢測、預后及治療效果的判斷中均發(fā)揮著重要作用。
ATTR是由多種原因造成的淀粉樣物,它們在體內各臟器細胞間的沉積導致多發(fā)性神經系統(tǒng)疾病和心肌病的產生。淀粉樣變性為大量可溶性纖維、可溶性蛋白(淀粉樣)組織而損傷正常的組織功能,從而導致受累臟器功能逐漸衰竭。每年,全球約有25萬人由于TTR淀粉樣變性而患心臟和神經類疾病,患病風險會隨著人口老齡化而增加。
通過穩(wěn)定TTR和防止有毒淀粉樣蛋白原纖維的形成,Eidos研發(fā)了候選藥物AG10來對抗疾病,逐步開展臨床試驗。
據(jù)動脈網了解,Eidos研發(fā)的AG10是一種口服給藥的小分子,以有效穩(wěn)定四聚體TTR為目的,從而從源頭阻斷產生ATTR的一系列分子反應。AG10與四聚體TTR結合能在T119M突變位置產生強分子鍵,使TTR“超穩(wěn)定”,增強患者的存活率。
Eidos首席執(zhí)行官Neil Kumar于2014年6月22日以平均每股17美元的價格購買了1,000,000股EIDX股票。這次購買的總成本為1700萬美元。
2018年4月,Eidos公司完成了6400萬美元的B輪融資。該輪融資由RA Capital Management領投,還包括Eidos的母公司BridgeBio Pharma和一些新投資者Janus Henderson,Viking Global Investors,Aisling Capital,Perceptive Advisors,Cormorant Asset Management和Amzak Health Investors。
Eidos表示,此次融資的收益將用于推動Eidos的小分子候選產品AG10進入2期臨床試驗,并為3期臨床做準備。近日,該公司已向美國證券交易委員會提交了申請,首次公開募股(IPO)籌集1.15億美元。
精準藥物的學習和研發(fā)成為寶貴經驗
“我們的臨床數(shù)據(jù)表明,AG10具有良好的安全性和耐受性,能夠在峰值濃度下穩(wěn)定100%的血漿TTR,并在穩(wěn)定狀態(tài)下為>95%的(血漿TTR)提供平均穩(wěn)定水平,”Eidos的首席執(zhí)行官(CEO)Neil Kumar博士說!拌b于逐漸增強的穩(wěn)定水平在過去試驗中取得了逐步改善的臨床效果,我們接近完全穩(wěn)定的水平表明AG10可能成為行業(yè)一流的解決方案。我們通過穩(wěn)定TTR來靶向ATTR的源頭,這種方法得到了遺傳學和臨床數(shù)據(jù)的驗證!
自2016年3月起,Neil Kumar博士擔任Eidos的CEO兼董事會成員。2014年9月,Kumar博士成立了BridgeBio Pharma公司并擔任其CEO,專注于基因疾病和精準藥物的學習和研發(fā)。該公司主要為心臟病學,神經病學,腫瘤學,皮膚病學和內分泌疾病提供藥物。BridgeBio Pharma公司成立于2015年,總部位于加利福尼亞州帕洛阿爾托。
2012年至2014年,Kumar博士在MyoKardia公司擔任業(yè)務發(fā)展板塊的臨時副總裁。MyoKardia是一家總部位于美國南舊金山的生物技術公司,致力于探索一種新型分子策略,以攻擊心臟病為目標。他們開展的小規(guī)模但具有潛在開創(chuàng)性的心臟病研究獲得了公司期望的概念驗證療效數(shù)據(jù)(the proof-of-concept efficacy data)。2017年8月,MyoKardia的股價飆升,上漲了81%。
此外,2007年至2012年,Kumar博士分別在Third Rock Ventures和麥肯錫公司(McKinsey & Company)有過多年的領導經驗。麥肯錫公司是世界級領先的全球管理咨詢公司。自1926年成立以來,公司幫助領先的企業(yè)機構實現(xiàn)顯著、持久的經營業(yè)績改善,打造能夠吸引、培育和激勵杰出人才的優(yōu)秀組織機構。他們已在全球44個國家有80多個分公司,共擁有7000多名咨詢顧問。
Kumar博士獲斯坦福大學化學工程的學士學位和碩士學位,并在麻省理工學院獲化學工程的博士學位。
自2016年10月以來,Jonathan Fox博士便擔任Eidos的總裁兼首席醫(yī)療官(CMO)。同一時間,F(xiàn)ox博士在BridgeBio Pharma負責心血管和腎臟疾病領域的治療與指導。2013年3月至2017年3月,F(xiàn)ox博士先后擔任過MyoKardia公司的CMO以及高級顧問,他在醫(yī)療咨詢和公司管理方面具備豐富的實戰(zhàn)經驗。
1993年至2013年,F(xiàn)ox博士在賓夕法尼亞大學醫(yī)學院任教,目前在斯坦福大學心血管研究所擔任兼職教師。此外,他曾獲芝加哥大學的生物學士學位,碩士學位以及醫(yī)學和病理學博士學位,并在杜克大學完成了內科和心臟病學的相關培訓。Fox博士獲美國內科醫(yī)學會(ABIM)心血管疾病證書,并作為美國心臟病學會的主要研究員。
AG10如何解決TTR淀粉樣變性問題?
“TTR淀粉樣變性是一種漸進性的、致命的疾病,且尚無FDA批準的療法可以治療此病。目前,患者及其家人只能依靠一些支持性療法,但這既不能從根本上治愈此病,也無法改變疾病的發(fā)展進程!盓idos的總裁Jonathan Fox談道,“Eidos致力于開發(fā)出一款安全有效的藥物,幫助患者解決TTR淀粉樣變性問題,AG10則有潛力幫助公司完成這一使命。”
TTR通常以四個分子部分組成,可分解為四個單分子結構。這些不穩(wěn)定的單分子發(fā)生折疊后異常,隨后聚集生成了淀粉樣蛋白原纖維,最終引發(fā)疾病。
Eidos的科學聯(lián)合創(chuàng)始人通過斯坦福醫(yī)學的TRAM和SPARK計劃,利用最新的醫(yī)學技術發(fā)現(xiàn)藥物,以研發(fā)AG10為最終目的。AG10以小分子模式結合并穩(wěn)定血液中的TTR,防止淀粉樣蛋白的形成,最大可能地阻止疾病進一步的發(fā)展。治療候選人由Eidos經驗豐富的科學家和臨床醫(yī)生共同指導,并于2017年進入第一階段臨床試驗。
Eidos向美國證券交易委員會提交的資料顯示:“在1期臨床試驗中,健康志愿者服用最高測試劑量的AG10后,我們觀察到整體TTR穩(wěn)定性平均超過95%,在AG10血藥濃度達到峰值時,穩(wěn)定性可達到100%。相比之下,在我們的臨床前研究中,20毫克和80毫克的氯苯唑酸(tafamidis)在峰值水平上僅分別達到45%和60%的穩(wěn)定性。我們相信這些觀察結果歸因于AG10結合模式的優(yōu)勢,以及與TTR,而非其他血漿蛋白的特異性結合!
2018年5月,Eidos在2期試驗中給第一位ATTR心肌病患者服用了AG10。該公司計劃在一項隨機,雙盲,安慰劑對照試驗中納入45例有癥狀的ATTR心肌病患者。試驗中至少有30%的患者出現(xiàn)突變型ATTR心肌病,其余患者為野生型;颊邔㈦S機按1:1比例接受安慰劑或兩種不同劑量的AG10。如果耐受性良好,該公司預計將治療方案維持28天。
Eidos Therapeutics與競爭對手的比較
1.Eidos與Avrobio的比較
同為治療罕見病的Avrobio是首批進入臨床階段,專注于研究溶酶體貯積癥基因療法的公司之一;颊咧饕狈μ峁┲匾x功能的酶或蛋白質基因,其中包括法布里。‵abry diseases),戈謝。℅aucher disease),胱氨酸病(cystinosis)和龐貝氏。≒ompe disease)等。
該公司將其專有的慢病毒基因療法應用于溶酶體貯積癥,以及其他使用基因療法獲得治療益處的廣泛疾病。慢病毒載體技術將基因穩(wěn)定地添加到患者的自身細胞中,將患者的永久基因組進行整合,提供終生持久的治愈療效。
Avrobio設計了先進的第三代4質粒慢病毒載體平臺,這種高效、經過驗證的基因轉移系統(tǒng)可將基因穩(wěn)定地添加到病人自己的CD34+干細胞中。Avrobio的平臺包括專利技術,獨特的制造工藝,基因療法的專有技術和工具。
與Eidos相比,Avrobio通過基因轉移,細胞提取、分離以及慢病毒基因注入的療法來幫助罕見病患者恢復正常基因,其原理與Eidos的分子療法大為不同。Avrobio在2018年2月獲6000萬美元的B輪融資,并計劃在美國納斯達克上市,希望獲得8625萬美元的IPO募款。
2.Eidos與Arrowhead Pharmaceuticals的比較
Arrowhead Pharmaceuticals是一家總部位于美國加州帕薩迪納市的生物制藥公司,全職雇工104人,主要從事頑固性疾病的新藥研發(fā)。Arrowhead的靶向RNAi(TRiMTM)分子平臺利用配體介導傳送,旨在實現(xiàn)結構簡單的組織特異性靶向,用于創(chuàng)新制藥。
Arrowhead的臨床階段產品包括ARC-520,一種基于RNAi療法用于治療慢性乙型肝炎病毒感染;以及ARC-AAT,一種含有基于RNAi治療劑的新型解鎖核堿基類似物,用于治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏相關疾病。兩種藥物目前分別處于llb期和lb期的臨床試驗階段。與Eidos相比,Arrowhead成立時間長,臨床研究結果較為豐富,收入比Eidos多近2220萬美元。
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