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世界性難題遺傳病治療,迎來基因編輯“魔法”,國(guó)內(nèi)技術(shù)這次沒落后

“目前世界上已發(fā)現(xiàn)的幾千種單基因遺傳病中,絕大部分沒有有效治療方法。”博雅輯因創(chuàng)始人魏文勝坦陳,“基因編輯技術(shù)出現(xiàn)后,從理論上說許多疾病治療變得可行!

“可行性”的背后,意味著無數(shù)個(gè)希望。

常見的單基因遺傳病中,以地中海貧血為例,這種常見于中國(guó)兩廣地區(qū)的病癥正在從精神和經(jīng)濟(jì)上拖垮無數(shù)個(gè)家庭。

2016年3月,我國(guó)發(fā)布《中國(guó)地中海貧血藍(lán)皮書》,相關(guān)數(shù)據(jù)表明,國(guó)內(nèi)重型和中間型地中海貧血患者約有30萬(wàn)人,“地貧”基因攜帶者約3000萬(wàn)人。其中,兩廣、臺(tái)灣等省市”地貧”基因攜帶者超過10%,廣西地區(qū)甚至超過20%。這類患者通常情況下需要每個(gè)月輸一次紅細(xì)胞,但這會(huì)導(dǎo)致器官鐵沉積,所以需要遵醫(yī)囑按時(shí)按量服用去鐵類藥物,治療費(fèi)用可達(dá)10萬(wàn)元/年,而唯一的治愈方法就是移植經(jīng)過成功配型的異源造血干細(xì)胞。異源造血干細(xì)胞對(duì)配型的要求非常高,因此配型成功率很低。多數(shù)患者只能在等待配型中消耗著短暫的生命。

利用基因編輯技術(shù)將有可能為地貧治療提供更為高效、安全、和精準(zhǔn)的治療選項(xiàng)。

成立于2015年的博雅輯因,正致力于該技術(shù)在治療和藥物研發(fā)方面的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。用魏文勝的話來說,以一個(gè)一個(gè)疾病作為切入點(diǎn),公司所做之事是一個(gè)全新的領(lǐng)域,也是未來革命性機(jī)會(huì)的開始。

幾天前,博雅輯因剛剛宣布完成億元Pre-B輪融資,由禮來亞洲基金(Lilly Asia Ventures)領(lǐng)投、華蓋資本跟投,公司A輪領(lǐng)投方IDG資本、中經(jīng)合及龔虹嘉等投資人繼續(xù)跟隨投資。在位于北京昌平生命科學(xué)園的博雅輯因辦公樓,公司創(chuàng)始人魏文勝和CEO魏東一同接受了獵云網(wǎng)的采訪。

魏東向獵云網(wǎng)透露,這筆資金將主要用于推進(jìn)治療項(xiàng)目和高通量技術(shù)研發(fā)和團(tuán)隊(duì)擴(kuò)展,團(tuán)隊(duì)包括生物信息、新技術(shù)開發(fā)和臨床研究等方面,將新增超過二十人。

“新人”CEO:為機(jī)會(huì),也為挑戰(zhàn)而來

對(duì)于博雅輯因來說,“剛剛”發(fā)生的大事并不止這一件,魏東本身也是一件“大事”。

本科畢業(yè)于北京大學(xué)生物系,并獲得美國(guó)密西根州立大學(xué)的博士學(xué)位及沃頓商學(xué)院MBA,魏東作為一位在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著豐富從業(yè)經(jīng)驗(yàn)的職業(yè)經(jīng)理人,曾領(lǐng)導(dǎo)過十余個(gè)新藥研發(fā)項(xiàng)目,多次經(jīng)歷了從靶點(diǎn)尋找、方案設(shè)計(jì)到IND,臨床開發(fā)、以及藥品注冊(cè)的全過程。

上個(gè)月,他剛剛從美國(guó)歸國(guó)加入博雅輯因,并擔(dān)任CEO。魏文勝則在旁邊熟稔地開起了他的玩笑:“還是一枚新人。”魏東也自我調(diào)侃了起來:“盡管看著比較老,但的確是新人。”

兩人淵源頗深。早年間,魏文勝與魏東是北大生物系本科同學(xué),后一同于美國(guó)密西根州立大學(xué)讀博,再后來又都抵達(dá)舊金山灣區(qū),不過前者去了斯坦福繼續(xù)讀書,后者選擇進(jìn)入了公司。2007年,魏文勝選擇回北大繼續(xù)做研究,魏東已經(jīng)完成MBA走上管理之路。魏文勝形容這叫“漸行漸遠(yuǎn)”。

交集緣何重新發(fā)生,也被魏文勝笑言是自己去三顧了魏東的“茅廬”,引得在場(chǎng)三人哈哈大笑。

“我以前一直在大公司里工作,大公司在資金和技術(shù)實(shí)力方面都很強(qiáng),但選擇加入初創(chuàng)公司,是因?yàn)樵谶@里能有自己最大的impact(注,影響)。”魏東說,自己喜歡研究創(chuàng)新型技術(shù),而技術(shù)最終的目的還是為病人及社會(huì)帶來福利,博雅輯因?yàn)樽约禾峁┝诉@樣一個(gè)平臺(tái),能夠做過去二三十年一直想做而做不到的事,并且是回到中國(guó),是機(jī)會(huì)也是挑戰(zhàn)。

更重要的是,在魏東看來,無論是美國(guó),歐洲還是中國(guó),任何小公司最后想要取得成功都必須具備兩個(gè)特征。一,科學(xué)技術(shù)是一流的,二,團(tuán)隊(duì)是一流的!氨M管博雅輯因很小,但實(shí)際上在國(guó)內(nèi)、包括國(guó)際都很難找到這么強(qiáng)大的平臺(tái)!

魏文勝于2015年創(chuàng)立了博雅輯因,主要是自己在北大實(shí)驗(yàn)室發(fā)明新技術(shù)申請(qǐng)專利之后,需要有一個(gè)有力的商業(yè)化平臺(tái)。“把實(shí)驗(yàn)室里誕生的最新技術(shù),轉(zhuǎn)化為治療和藥物研發(fā)服務(wù)!蔽簴|表示,這是博雅輯因最大的優(yōu)勢(shì)。與此同時(shí),52人的團(tuán)隊(duì)中,涵蓋了9名博士,6名海歸,碩士及以上學(xué)歷員工達(dá)27人。

“四大平臺(tái)”攻克治療和藥物研發(fā)難題

公開資料顯示,世界上第一例基因治療成功的案例發(fā)生在1990年的美國(guó),由于體內(nèi)腺苷脫氨酶缺乏,一個(gè)4歲和9歲的小女孩分別患上嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷癥,科學(xué)家首次采用基因治療手段并取得成功。

“尤其是2012年CRISPR技術(shù)被發(fā)明之后,基因編輯技術(shù)得到了非常廣泛的應(yīng)用,從農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè),到人類醫(yī)藥科技研究,以及現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)治療,均有非常大的前景!蔽簴|告訴獵云網(wǎng)。CRISPR作為一種強(qiáng)大“基因組編輯”技術(shù),可以對(duì)生物的DNA序列進(jìn)行修剪、切斷、替換或添加。

博雅輯因主要專注于人類疾病的治療和藥物研發(fā)兩個(gè)方向,并基于此分別打造了三個(gè)基因編輯細(xì)胞治療平臺(tái)和一個(gè)高通量遺傳篩選平臺(tái)。

其中,造血干細(xì)胞治療平臺(tái)致力于血液類遺傳病的研究,博雅輯因目前第一個(gè)項(xiàng)目即為本文開頭提及的地中海貧血癥。

治療“地貧”,目前主要以造血干細(xì)胞移植為主要手段,因?yàn)樵撨^程需要使用別人身上的造血干細(xì)胞,需先行配型,這也是治療難點(diǎn)所在!拔覀儼训刎毑∪俗约旱脑煅杉(xì)胞提取出來,修復(fù)后再輸回自身,從理論上來說不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥性問題!蔽簴|如是形容這一治療過程。

除地貧外,造血干細(xì)胞平臺(tái)也在同時(shí)開展其他血液疾病的研究和治療。其中,博雅輯因和天津血研所開展合作了環(huán)鐵幼粒細(xì)胞貧血的基因編輯治療項(xiàng)目。

第二個(gè)平臺(tái)是T細(xì)胞基因編輯,主要面向腫瘤類疾病。魏東形容其實(shí)現(xiàn)過程:在一個(gè)T細(xì)胞內(nèi)加入一個(gè)專門合成的,能夠?qū)細(xì)胞帶到特定靶點(diǎn)發(fā)揮功能的指南針,識(shí)別靶點(diǎn)后,T細(xì)胞被激活并調(diào)動(dòng)其它免疫細(xì)胞一起對(duì)癌癥細(xì)胞進(jìn)行打擊。

2017年,美國(guó)FDA(美國(guó)食品藥品管理局)先后批準(zhǔn)諾華和凱特的CAR-T藥物上市,使得全球范圍內(nèi)對(duì)癌癥治療的信心進(jìn)一步增強(qiáng)!鞍▏(guó)內(nèi),大家認(rèn)為這是非常好的治療癌癥的方法,尤其是晚期癌癥,中國(guó)的公司也在這方面進(jìn)行了積極的研發(fā)!

不過,魏東提及,事實(shí)上包括諾華與凱特在內(nèi),以及很多中國(guó)公司在這方面的研發(fā)均使用的自體細(xì)胞,即將癌癥病人本身的T細(xì)胞提取后,進(jìn)行體外改造加工,再回輸回患者,殺死腫瘤細(xì)胞。其好處之一就是不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥問題。但是,當(dāng)病人已經(jīng)經(jīng)過反復(fù)化療或者病情惡化,其本身的T細(xì)胞狀態(tài)就會(huì)很差,無法進(jìn)行有效的體外改造和加工。另外,從提取患者細(xì)胞到制備出合格的CAR-T細(xì)胞,需要數(shù)周時(shí)間,很多患者根本等不到那一刻。

“我們?cè)诓榭粗Z華報(bào)批材料的時(shí)候,就發(fā)現(xiàn)大概15%的病人因?yàn)樽泽w細(xì)胞沒有做出來,或者是病人等不及的情況去世。”魏東表示,因此,博雅輯因?qū)細(xì)胞編輯研發(fā)的一個(gè)重點(diǎn)放在了“通用型異體”CAR-T的方法上。從健康人身上提取T細(xì)胞,采用基因編輯的手段,祛除其免疫排斥問題,分別按不同靶標(biāo)批量加工制備,并放置備用!斑@樣一來,病人一經(jīng)診斷就可以立即使用,其功效和質(zhì)量也會(huì)較為統(tǒng)一,方便醫(yī)生把控使用劑量。”此外,他認(rèn)為,從制造的角度看,其生產(chǎn)效率較于自體CAR-T也將得到顯著提升,批量生產(chǎn)成品最終可以供成百上千個(gè)病人使用,成本也會(huì)大大降低。

第三個(gè)細(xì)胞平臺(tái)為體內(nèi)療法,主要針對(duì)固體器官的遺傳病,通過特殊載體,比如病毒和體外加工的生化顆粒物,能夠使基因編輯工具或一些其他的功能性核酸片段到達(dá)目標(biāo)器官,起到治療效果。魏東興奮地說,公司一些最新的技術(shù)有望突破CRISPR方法上的限制。

基于CRISPR技術(shù)搭建的高通量遺傳篩選平臺(tái)是博雅輯因競(jìng)爭(zhēng)力之一,其在加速藥物研發(fā)方面發(fā)揮了重要作用。

“較于傳統(tǒng)藥物靶點(diǎn)篩選技術(shù),高通量遺傳篩選技術(shù)還是一種非常新的手段。”魏東介紹,目前市面上大多數(shù)公司還在采用傳統(tǒng)方式,而如博雅輯因用CRISPR技術(shù)能夠達(dá)到非常高的通量及飽和性篩選的公司還很少,因此,其高通量遺傳篩選平臺(tái)有潛力幫助大的制藥公司和科研機(jī)構(gòu)取得突破性的進(jìn)展。

“我們?cè)诟咄窟z傳篩選方面的技術(shù)累積,比大多數(shù)提供該服務(wù)的企業(yè)都多。我們對(duì)篩選效率的提升,也普遍比別的公司高十倍以上!蔽何膭傺a(bǔ)充道,“但技術(shù)的領(lǐng)先永遠(yuǎn)是有時(shí)效性的,因?yàn)樾袠I(yè)內(nèi)都在你追我趕!

技術(shù)前行路上的價(jià)值明晰

母庸質(zhì)疑的是,市場(chǎng)前景廣闊,是生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的特質(zhì)之一,這一特質(zhì)也讓世界范圍內(nèi)眾多公司前仆后繼地投入大量人力、物力、財(cái)力。只是,行業(yè)本身所呈現(xiàn)的研發(fā)周期長(zhǎng)、產(chǎn)出成果慢的特點(diǎn)還是顯著地體現(xiàn)在生物科技公司的發(fā)展進(jìn)程上。

2016年,世界基因編輯產(chǎn)業(yè)首次迎來風(fēng)口,三家基于CRISPR技術(shù)的基因編輯公司:Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics分別上市,但技術(shù)方面,均在朝臨床試驗(yàn)推進(jìn)時(shí)遇到瓶頸,甚至推遲了臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。其中,Intellia Therapeutics目前尚未宣布臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃,而Editas Medicine宣布針對(duì)一種罕見的遺傳性失明的患者進(jìn)行基于CRISPR的治療的臨床實(shí)驗(yàn)也宣布推遲。

“我們行業(yè)內(nèi)有句話,成果的20%是Science(科學(xué)),80%是Industrialization(工業(yè)化)!蔽簴|說道。

“三家中,CRISPR Therapeutics進(jìn)度最快!彼嬖V獵云網(wǎng)。

CRISPR Therapeutics 于去年年底宣布向歐盟政府遞交申請(qǐng)書,希望可以用CRISPR對(duì)患有β地中海貧血的病人的血細(xì)胞進(jìn)行基因修改。目前,該報(bào)批已經(jīng)通過審核,一期臨床正在歐洲開展。這一項(xiàng)目也與博雅輯因的首個(gè)項(xiàng)目——地中海貧血癥類似。魏東對(duì)此持樂觀態(tài)度,這為公司帶來了很好的契機(jī),自此在治療經(jīng)驗(yàn)方面有例可循。

對(duì)于博雅輯因這類初創(chuàng)生物科技公司來說,可循的顯然并不止于技術(shù)經(jīng)驗(yàn)。如何在注重財(cái)務(wù)投資的資本市場(chǎng)中獲得投資者青睞,以獲取足夠的經(jīng)費(fèi)和時(shí)間專注于研究,亦需汲取經(jīng)驗(yàn)。

魏文勝并不特別擔(dān)心這個(gè)問題,他認(rèn)為,從生物科技公司的角度來說,其衡量是否值得投資的方式已經(jīng)和當(dāng)下常見的盈利型衡量方式不同。生物科技公司每一個(gè)產(chǎn)品前進(jìn)的時(shí)候都有數(shù)據(jù)表明到終點(diǎn)的可能性有多少,這就是估值的一種方式。“比如我們地貧的項(xiàng)目,在臨床前和不同的臨床階段,都會(huì)有數(shù)據(jù)出來,可以實(shí)時(shí)評(píng)估最后成功的可能性!备匾氖牵拔覀兒烷_發(fā)互聯(lián)網(wǎng)科技產(chǎn)品不同;ヂ(lián)網(wǎng)科技產(chǎn)品公司可以開發(fā)出來但不知道有沒有人要, 而生物醫(yī)療產(chǎn)品的’用戶’肯定非常想要但公司不一定能開發(fā)出來!

前景廣闊,用戶“有需要”是一方面,只是基因編輯技術(shù)本身被應(yīng)用實(shí)踐并不算長(zhǎng),不過5~7年的時(shí)間。缺乏專業(yè)的知識(shí)背景,普通人往往很容易對(duì)新技術(shù)產(chǎn)生警惕和懷疑。

魏東覺得,這是正,F(xiàn)象。他回憶起自己做戰(zhàn)略咨詢時(shí)的一個(gè)問題:每當(dāng)一項(xiàng)新技術(shù)來臨之后,大家會(huì)有很高的期望,隨之期望出現(xiàn)崩塌,最終回到一個(gè)合理的預(yù)期!斑@是一種非常典型的采用曲線(adoption curve)!彼J(rèn)為,較于傳統(tǒng)技術(shù),基因編輯的確更為精確,但目前階段并非能夠達(dá)到100%的準(zhǔn)確率,這也是為什么會(huì)在上臨床之前,就需要反復(fù)評(píng)估其安全性的原因。

更重要的是,“在不能證明其負(fù)面性的情況下,只能最后用數(shù)據(jù)來說話,但不能因?yàn)橛幸恍o法預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)就不往前走!

往前走的意義更在于創(chuàng)新與自主研發(fā)性。

魏文勝將博雅輯因所做之事定義為“從0到1”。在他看來,較于其他生物技術(shù),基因編輯技術(shù)可能更有可能出現(xiàn)里程碑式的發(fā)展成果。技術(shù)與技術(shù)是有差別的,較于原有技術(shù)的“小步慢走”,基因編輯技術(shù)的崛起短暫,未來充滿了希望和未知性。選擇這條路,意味著需要“摸著石頭過河”,對(duì)于博雅輯因來說極具挑戰(zhàn)。

“我們?cè)谧鲆患拢钟芯薮髢r(jià)值的事情。”他說,這是博雅輯因承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn),可“無比激動(dòng)人心”。

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