“我們變得可笑、無(wú)能而又滑稽。但這并不是我們真實(shí)的樣子，這是我們的疾病使然�！痹凇兑廊粣�(ài)麗絲》中，阿爾茨海默癥早發(fā)型患者愛(ài)麗絲談到。

阿爾茨海默癥（簡(jiǎn)稱(chēng)AD）存在于我們身邊，多見(jiàn)于65歲后的老人。同許多慢性疾病一樣，它看似沒(méi)有癌癥來(lái)的兇猛，但對(duì)患者及家人造成的傷害難以估量。當(dāng)我們目睹身邊的親人逆行于生命之路上，幾十年的智慧逐漸消散，慢慢剩下一具蒼老的軀殼，這可能比行至于肉體的痛苦更為可怕。

截止2015年，全球AD患者總數(shù)已達(dá)到4680萬(wàn)人，我國(guó)患者人數(shù)也已超過(guò)600萬(wàn)人，據(jù)同年報(bào)告稱(chēng)，AD每隔7年就會(huì)出現(xiàn)一種新癥狀。據(jù)AD被首次發(fā)現(xiàn)已經(jīng)100余年，人類(lèi)并沒(méi)有找到擊敗AD的良方，甚至沒(méi)有徹底弄明白其病理。這并不意味著人類(lèi)碌碌無(wú)為，實(shí)際上，多少代科學(xué)家都為著這一世紀(jì)難題前仆后繼。

2000年至2010年間各病情死亡率變化百分比

三個(gè)人，一個(gè)世紀(jì)，阿爾茨海默走向我們

1864年6月，德國(guó)人阿爾茨海默出生于巴伐利亞州，優(yōu)渥的家庭給了他良好的發(fā)展環(huán)境。為了讓年輕的阿爾茨海默有機(jī)會(huì)參加皇家人文學(xué)院的學(xué)習(xí)，阿爾茨海默一家從巴伐利亞州搬到了柏林，而他本人也順利進(jìn)入維爾茨堡學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)。

1901年，阿爾茨海默失去了她的妻子塞西莉，但失去妻子的痛苦給了他研究的動(dòng)力，這一年，他在自家精神病院觀察到了一名51歲的女性患者奧古斯都（Auguste Deter），她的奇怪癥狀如短期失憶讓所有人都費(fèi)解不已，阿爾茨海默對(duì)她著了迷。

有一段流傳至今的采訪記錄反應(yīng)了奧古斯都，也是眾多老年癡呆患者的絕望。

“寫(xiě)一個(gè)5�！�

“一個(gè)女人�！眾W古斯都寫(xiě)到。

“寫(xiě)一個(gè)8�！�

“奧古斯都�！彼龑�(xiě)了她的名字。

在寫(xiě)作的過(guò)程中，她反正反復(fù)的叨念著“I have lost myself，so to say…”

阿爾茨海默癥不是一個(gè)瞬時(shí)的失憶的過(guò)程。她知道自己逐漸在失去自我，卻無(wú)可奈何。

奧古斯都

1906年，奧古斯都走到了生命的盡頭，并貢獻(xiàn)了她的大腦用于科學(xué)研究。阿爾茨海默將她的病例和大腦帶到了慕尼黑繼續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)她的大腦皮層淤積了一種特殊物質(zhì)，且大腦皮層許多組織已經(jīng)壞死。

阿爾茨海默運(yùn)用Bielschowsky的染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)了她的大腦中存在兩種異常情況：淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這兩種物質(zhì)成為后來(lái)人們判斷老年癡呆的標(biāo)志。但這一結(jié)果在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有引起醫(yī)學(xué)界的重視。直到1910年，他的上司兼研究伙伴Emil Kraepelinz在《Handbook of Psychiatry》一書(shū)中，才將這種怪病正式命名的阿爾茨海默癥。

隨后的近70年間，醫(yī)學(xué)界AD研究不斷，但囿于科技的發(fā)展局限，并沒(méi)有太多突出的成果，至到20世紀(jì)70年代AD逐漸走進(jìn)人們的生活。1974年，美國(guó)國(guó)會(huì)在NIH（National Institute of Health）下成立國(guó)家老齡化研究所（NIA）。同年，腦精神學(xué)家Davies和Maloney提出膽堿能缺陷學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)至今仍是藥物抑制AD惡化的主要原理。

這里有一個(gè)人同樣因?yàn)槠拮拥脑�因投身于AD的研究事業(yè)，他叫杰羅姆·斯通（Jerome H． Stone）。這位著名商人的妻子于1970年首次被診斷患有AD，縱然家財(cái)萬(wàn)貫面對(duì)這樣的絕癥也無(wú)能為力。

斯通驚訝于全球關(guān)于AD的資料如此之少，從那時(shí)起，他開(kāi)始頻繁的與眾多神經(jīng)學(xué)家交流，并嘗試將相關(guān)的學(xué)者組織起來(lái)。1980年，阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)成立，斯通出任第一任協(xié)會(huì)主席。至今這一協(xié)會(huì)仍在精神疾病領(lǐng)域有著重大的影響力。

從一組數(shù)據(jù)了解今天的阿爾茲海默癥

據(jù)1998年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，AD是美國(guó)第三昂貴的疾病，僅次于癌癥及心血管疾病。平均每個(gè)AD患者日�；ㄙM(fèi)是正常人的3倍。

AD藥物市場(chǎng)在2011年為58億美元，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將在2020年達(dá)到145億美元。2014年，AD患者的長(zhǎng)期護(hù)理費(fèi)用總計(jì)為2140億美元，在2050年預(yù)計(jì)達(dá)到12000億。

國(guó)際老年癡呆協(xié)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：2013年，全球老年癡呆人數(shù)為4400萬(wàn)，其中50％－75％為AD患者。2015年，全球新增990萬(wàn)名癡呆患者，平均每3秒新增1人。在全球范圍內(nèi)，2015年護(hù)理老年癡呆產(chǎn)生的總費(fèi)用預(yù)計(jì)為8180億美元，與2010年相比，增加了2140億美元。

那么，到底是哪些因素與AD有重要關(guān)聯(lián)呢？

年齡是影響AD的一個(gè)重要因素，一項(xiàng)研究表明，65歲以下的AD患者占總患者人數(shù)的4％，65－74歲這一年齡段有6％的患者，44％的患者年齡位于75－84歲之間，85歲以上患者人數(shù)占比46％。同時(shí)，女性患病概率約是男性的2倍。

其次，基因是另一重要影響因素。現(xiàn)已知存在三個(gè)基因與早發(fā)性AD有關(guān)，分別是位于21號(hào)染色體上的APP（淀粉樣前體蛋白）；14號(hào)染色體上的PSEN1（早老素1）和1號(hào)染色體上的PSEN2（早老素2）晚發(fā)性AD癥則與CR1、PICALM、TREM2、第11條染色體上的幾個(gè)SORL1基因有關(guān)。

為了解決這些問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外企業(yè)投入了AD相關(guān)的治療，動(dòng)脈網(wǎng)整理了新近獲得融資的一些企業(yè)，我們可以從中看到一些趨勢(shì)。

部分AD企業(yè)融資及業(yè)務(wù)狀況（不包含大型藥企）

預(yù)知是如今對(duì)付AD最好的方式

如果臨床治療可以推遲所用患者晚發(fā)病一年，那么將會(huì)減少900萬(wàn)患者。發(fā)達(dá)國(guó)家中每位阿爾茲海默癥患者平均每年耗用33000美元。早期的診斷和診斷介入，可使患者顯著延后入住看護(hù)機(jī)構(gòu)，平均每年可凈節(jié)省10000美元的費(fèi)用。如果可以推遲5年，則可在30年內(nèi)解決5萬(wàn)億美元。

過(guò)去的AD檢測(cè)采用腰椎穿刺提取腦脊液的方式，對(duì)Aβ淀粉樣蛋白、Tau蛋白進(jìn)行檢測(cè)。這種發(fā)式需要事先注射麻藥，而腰穿后會(huì)引起神經(jīng)劇痛，患者往往難以接受。

如今，運(yùn)用人工智能對(duì)AD進(jìn)行早篩、診斷日益成熟，不少企業(yè)已將相應(yīng)的產(chǎn)品在醫(yī)院落地。這一技術(shù)不僅免去了患者有創(chuàng)檢測(cè)之苦，還能在短時(shí)間內(nèi)生成量化結(jié)果。

來(lái)自英國(guó)的Avalon AI公司通過(guò)腦部MRI圖像預(yù)測(cè)在未來(lái)患AD的幾率。他們利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)算機(jī)醫(yī)學(xué)影像診斷工具，目前對(duì)老年癡呆的有效預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率已經(jīng)達(dá)到了75％。

國(guó)內(nèi)的AI公司雅森科技結(jié)合臨床病歷、神經(jīng)心理學(xué)量表、腦電圖及多種影像數(shù)據(jù)對(duì)患者的腦部情況進(jìn)行分析，利用多模態(tài)及深度學(xué)習(xí)技術(shù)，并基于中國(guó)人群組標(biāo)準(zhǔn)腦模板及連續(xù)五年隨訪的AD專(zhuān)病數(shù)據(jù)庫(kù)，訓(xùn)練出診斷和預(yù)測(cè)模型，可以對(duì)患者進(jìn)行癡呆癥疾病分類(lèi)及五年內(nèi)病程預(yù)測(cè)，并生成結(jié)構(gòu)化報(bào)告。

雅森科技的AD診斷預(yù)測(cè)系統(tǒng)的亮點(diǎn)在于輔助臨床醫(yī)生做診斷，且數(shù)據(jù)可循證及追溯；對(duì)患者進(jìn)行疾病的精確分型，包括正常老年退化、健忘型輕度認(rèn)知障礙（aMCI）、執(zhí)行功能失常輕度認(rèn)知障礙（dMCI）、阿爾滋海默�。ˋD）等類(lèi)型，使治療手段更加有效；對(duì)未呈現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的患者，提早預(yù)警、盡早采取有效干預(yù)。精確的分型對(duì)新藥研發(fā)及試驗(yàn)也具有重要意義，有助于找出不同標(biāo)志物在不同類(lèi)型患者間的表征差異程度。

雅森科技多模態(tài)數(shù)據(jù)分析

階段的認(rèn)知在應(yīng)對(duì)癡呆類(lèi)疾病是非常有效的。國(guó)內(nèi)很多患者在進(jìn)行檢查時(shí)已經(jīng)進(jìn)入執(zhí)行功能失常輕度認(rèn)知障礙（dMCI）或AD階段，所以早篩是非常有必要的，對(duì)于癡呆型疾病而言，現(xiàn)階段只有及早發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的干涉，才能推遲AD的到來(lái)。

國(guó)內(nèi)的另一家企業(yè)妞諾科技也在預(yù)測(cè)AD上有所進(jìn)展，妞諾人工智能腦電分析系統(tǒng)可解決腦電讀圖問(wèn)題，讓腦電檢查成為其他檢測(cè)項(xiàng)目（如影像） 的前置初篩項(xiàng)目，還可以與血液檢測(cè)和影像等項(xiàng)目聯(lián)合進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證研究。

妞諾科技目前主要針對(duì)癲癇、AD優(yōu)化相關(guān)算法。在動(dòng)脈網(wǎng)7月的采訪中，其創(chuàng)始人戴珅懿表示，未來(lái)公司還會(huì)拓展至各類(lèi)腦電疾病�！澳X電設(shè)備可應(yīng)用于多個(gè)科室，目前，我們以癲癇為切入點(diǎn)。因?yàn)榘d癇的腦電需求是最為剛性的，它以腦電診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，目前還沒(méi)有其他更有效的診斷方式。當(dāng)然，我們并不會(huì)局限于癲癇，而是以此為突破口建立病理數(shù)據(jù)庫(kù)。一旦數(shù)據(jù)庫(kù)建立后，任何需要腦電檢測(cè)的病科，包括AD，我們都可以進(jìn)入�！�

成立于2017年的銥硙醫(yī)療科技有限公司同樣將目光瞄準(zhǔn)了AD這一大市場(chǎng)，旗下的腦醫(yī)生智能診斷云平臺(tái)系統(tǒng)，利用AI技術(shù)進(jìn)行AD的早期篩查和診斷，目前已經(jīng)在多家三甲醫(yī)院進(jìn)行臨床試用，準(zhǔn)確率達(dá)到85％。

腦醫(yī)生系統(tǒng)通過(guò)收集海量中國(guó)人群的大腦MRI數(shù)據(jù)，自行搭建中國(guó)人群大腦影像學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，從而來(lái)精確檢測(cè)并評(píng)價(jià)每個(gè)受試者腦形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)。通過(guò)與中國(guó)多家頂級(jí)醫(yī)院合作，已獲得數(shù)萬(wàn)例高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)。

我們能治愈AD嗎？

最開(kāi)始引入AD的療法不是藥物治療，而是一種被稱(chēng)為懷舊療法的方法，通過(guò)心理暗示的方式對(duì)患者進(jìn)行治療。

Hsieh等學(xué)者曾在臺(tái)灣護(hù)理院的61例輕中度老年癡呆患者中進(jìn)行了12周的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，由精神科護(hù)理人員制訂結(jié)構(gòu)化的干預(yù)方案，對(duì)干預(yù)組患者實(shí)施了每周1次，每次40～50分鐘生命回顧形式的團(tuán)體懷舊療法，鼓勵(lì)參與者用老照片、唱片及其他有意義的材料來(lái)講述自己的故事等。

結(jié)果顯示，干預(yù)后應(yīng)用老年抑郁量表、淡漠癥狀評(píng)定量表進(jìn)行測(cè)量，其結(jié)果顯示干預(yù)組的抑郁情緒、行為淡漠和認(rèn)知淡漠癥狀均顯著改善，神經(jīng)精神量表的抑郁得分也顯著減少，因而認(rèn)為團(tuán)體懷舊療法能有效治療輕中度老年癡呆患者的淡漠和抑郁情緒。

近日，美國(guó)公司Smart Brain Aging推出了一個(gè)類(lèi)似于懷舊療法的虛擬線上產(chǎn)品，它的Brain U Online平臺(tái)可在線為用戶提供超過(guò)20，000個(gè)各種認(rèn)知技能相關(guān)的練習(xí)，內(nèi)容以處理速度、記憶力和注意力為核心。其中有數(shù)百種類(lèi)似的練習(xí)可通過(guò)應(yīng)用程序進(jìn)行重新設(shè)計(jì)以用于移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)。同時(shí)，程序內(nèi)還包括一個(gè)虛擬教室，讓用戶可以參與社交活動(dòng)并與其他人進(jìn)行對(duì)話。通過(guò)企業(yè)提供的數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品可將阿茲海默癥的消極認(rèn)知影響減少45％，并將其進(jìn)展延遲2．5年。

懷舊療法雖然能很好的對(duì)輕中度AD進(jìn)行干預(yù)，但對(duì)于已經(jīng)表現(xiàn)出嚴(yán)重AD癥狀的患者，終究顯得乏力。

1978年，NIA與Warner－Lambert Pharmaceutical Company（現(xiàn)在的輝瑞）合作開(kāi)始了有記錄以來(lái)首次旨在治療AD癥狀的藥物的臨床試驗(yàn)。直至1993年，F(xiàn)DA才正式批準(zhǔn)了第一個(gè)用于AD治療的藥物他克林（Tacrine）。

AD的一個(gè)重要原因是乙酰膽堿不足，導(dǎo)致患者記憶衰退、定向力喪失、行為和個(gè)性改變，而他克林可以抑制膽堿脂酶，促進(jìn)腦內(nèi)乙酰膽堿釋放，提高其含量。這種藥物的缺點(diǎn)是半衰期極短，需要每日服藥，而該藥物對(duì)肝臟有較大的損壞。

在接下來(lái)的十年中，作為改善膽堿神經(jīng)傳遞藥物的代表，安理申、艾斯能、加蘭他敏也陸續(xù)通過(guò)FDA。而研究人員也嘗試通過(guò)其他渠道開(kāi)發(fā)了諸多藥物，包括改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝；利用鈣拮抗劑減少因鈣離子內(nèi)流造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷或死亡；利用激素類(lèi)藥物緩解患者癥狀等。

2015年，昆士蘭大學(xué)尤爾根·格茨教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有望用于治療AD的新方法。他和同事的研究表明，通過(guò)對(duì)AD小鼠反復(fù)進(jìn)行掃描用的超聲波處理，可以有效打開(kāi)小書(shū)的“血腦屏障”而不產(chǎn)生缺血性損傷和神經(jīng)元退化，使藥物進(jìn)入小鼠大腦，進(jìn)而使Aβ蛋白得到有效清除，記憶功能也隨之得到修復(fù)。

在近來(lái)幾年，諸多大型制藥公司均針對(duì)AD的治愈推出了相應(yīng)的新藥研發(fā)項(xiàng)目，但由于AD進(jìn)展緩慢，研究費(fèi)用高昂，一些公司不得不宣布放棄相應(yīng)研究。其中，實(shí)驗(yàn)失敗的一個(gè)教訓(xùn)是患者在進(jìn)入試驗(yàn)前沒(méi)有進(jìn)行腦部掃描，在沒(méi)有分辨癡呆癥的不同類(lèi)型，甚至是沒(méi)有確診的情況下，很多患者不會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng)。

2018年1月，輝瑞宣布關(guān)閉其AD和帕金森癥藥物研發(fā)，羅氏的新藥也在臨床階段慘遭失敗，其他公司也相差無(wú)幾。所以，至今為止，我們?nèi)圆荒苷劇爸斡�”，只能寄希望于及早的發(fā)現(xiàn)以延緩發(fā)病進(jìn)程。

最新研究進(jìn)展

2018年6月24日，發(fā)表在《細(xì)胞》出版社旗下《Neuron》期刊上的一項(xiàng)研究，用大數(shù)據(jù)的方法，向我們揭示了一個(gè)不可思議的潛在致病原因——病毒感染。β淀粉樣蛋白這個(gè)過(guò)去幾十年的主攻方向，可能與治療AD沒(méi)有多大關(guān)系。

在這項(xiàng)研究里，科學(xué)家們首先對(duì)944個(gè)大腦樣本進(jìn)行了分析，其中622個(gè)樣本來(lái)自AD患者，322個(gè)樣本來(lái)自健康捐獻(xiàn)者。他們做了兩個(gè)測(cè)試，第一個(gè)是分析DNA，了解兩者的遺傳信息有何不同；第二個(gè)是分析RNA，了解兩者的基因表達(dá)水平是否一致。

結(jié)果表明患者與健康人的基因表達(dá)模式有著明顯的不同，在患者大腦樣本中，他們發(fā)現(xiàn)兩類(lèi)人類(lèi)皰疹病毒水平明顯上升，且與AD的癥狀呈正相關(guān)�？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，它們?cè)谀X細(xì)胞里，能影響B(tài)ACE1、PSEN1、APBB2等“經(jīng)典”的AD基因的表達(dá)。也就是說(shuō)，我們看到的許多癥狀，有可能僅僅是病毒感染帶來(lái)的后果。

基于以上的結(jié)果，研究人員并不能斷言AD由病毒感染所致，研究結(jié)果還需繼續(xù)論證。

寫(xiě)在未來(lái)

即使可能要花費(fèi)10億美元進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，即使距離上一個(gè)AD藥物上市已經(jīng)15年、我們可能還要等下一個(gè)15年，依然有眾多巨頭公司在這個(gè)領(lǐng)域繼續(xù)前行。

隨著人們對(duì)AD以及對(duì)疾病預(yù)防認(rèn)識(shí)的提高，越來(lái)越多的人相信，AD患者不能在已經(jīng)確診后才開(kāi)始治療，在現(xiàn)階段，早期的預(yù)測(cè)預(yù)防才是提高生命質(zhì)量的良方。一些制藥公司已經(jīng)開(kāi)始在易患AD但尚未出現(xiàn)癥狀的人群中進(jìn)行藥物測(cè)試。所以，我們可以期待，建立“過(guò)去的自己”與“未來(lái)的自己”的連結(jié)，掌握在人類(lèi)自己的手上。

附：AD相關(guān)時(shí)間線

1906年11月3日，第一例AD被Alois Alzheimer確認(rèn)。

1910年，精神病學(xué)家EmIll Kraepelin在1910年的一本醫(yī)學(xué)著作中創(chuàng)造了“Alzheimer”這一名字。

1932年，Schottky首次報(bào)告常染色體顯性遺傳性AD癥病例。

1940年，Van Bogaert ，1946年Essen－Moller相繼報(bào)告家族性AD病理。

1963年，電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)雙螺旋細(xì)絲樣物質(zhì)組成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

1974年，美國(guó)國(guó)會(huì)成立國(guó)家老齡化研究所（NIA），作為NIH研究院的一部分。

1976年，Dr． Robert Katzman宣稱(chēng)AD是最常見(jiàn)的癡呆癥形式，也是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。這引發(fā)人們對(duì)AD的關(guān)注，并通過(guò)NIH啟動(dòng)了許多與大腦相關(guān)的項(xiàng)目。

1978年，NIA與Warner－Lambert Pharmaceutical Company（現(xiàn)在的輝瑞）合作開(kāi)始了一項(xiàng)旨在治療AD癥狀的藥物的首次臨床實(shí)驗(yàn)。

1979 年，Jerome Stone以及其他AD家族的成員這一年會(huì)見(jiàn)了NIA。

1980年，Alzheimer協(xié)會(huì)成立。起于1979年的會(huì)見(jiàn)。Stone擔(dān)任第一屆主席。

1984年，貝塔－淀粉蛋白被發(fā)現(xiàn)，為AD的主要物質(zhì)。

1986年，tau蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，確認(rèn)為AD的主要物質(zhì)。

1986年，懷舊療法由Norris引入老年癡呆的照護(hù)中。

1990年，St George－Hyslop發(fā)現(xiàn)AD的遺傳異質(zhì)性。

1991年，Goate等在家族遺傳病病例中發(fā)現(xiàn)APP基因錯(cuò)義變異。

1993年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了首個(gè)膽堿酯酶抑制劑Tacrine（他克林）。在接下來(lái)的十年又批準(zhǔn)了四種AD藥物。

1994年，11月5日，美國(guó)前總統(tǒng)羅納德里根被診斷為阿爾茲海默癥。

1995年，Games等建立APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型。

1999年，Vassar等定位克隆β分泌酶。Schenk等主導(dǎo)的主動(dòng)免疫治療在動(dòng)物視線中獲得成功。Petersen等提出“輕度認(rèn)知損害概念”。

2003年，遺傳學(xué)研究開(kāi)始，阿爾茨海默協(xié)會(huì)和NIAk開(kāi)始接受人們進(jìn)入National Alzheimer’s Disease Genetic Study參與研究，聯(lián)邦資助該研究。

2017年，AI技術(shù)用于檢測(cè)AD，雅森科技、腦醫(yī)生等企業(yè)研發(fā)相關(guān)產(chǎn)品。

2018年1月，澳洲和日本科學(xué)家研發(fā)一種血液測(cè)試，能偵測(cè)出血液中與阿茲海默有關(guān)的蛋白。

2018年6月23日，新發(fā)現(xiàn)，病毒感染可能導(dǎo)致AD。