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《Nat Commun》:HDAC9-MALAT1-BRG1復(fù)合物介導(dǎo)胸主動脈瘤平滑肌功能障礙

BACKGROUND INTRODUCTION

在不同的外界因素影響下,血管平滑。╲ascular smooth muscle cell,VSMCs)具有不同的細(xì)胞表型,具有極強(qiáng)的可塑性。正常血管中膜中的VSMCs是一種高分化的細(xì)胞,主要起維持血管形態(tài)以及收縮血管的作用,具有低增殖、低遷移、低蛋白分泌的特征;當(dāng)血管病變時VSMCs可以去分化成為未分化的細(xì)胞,細(xì)胞收縮性能下降,表現(xiàn)高增殖、高遷移、高蛋白分泌等特征。有研究發(fā)現(xiàn),組蛋白去乙酰化酶9(histone deacetylase 9,HDAC9)基因座的人類序列變異與諸如大血管缺血性中風(fēng)、心肌梗塞、顱內(nèi)動脈瘤和主動脈鈣化等血管疾病相關(guān),這表明HDAC9與心血管疾病有著密切的關(guān)系。

2018年,哈佛醫(yī)學(xué)院Christian L. Lino Cardenas等人,在《Nature Communications》雜志(IF2017=12.353,綜合性期刊1區(qū))發(fā)表了題為“An HDAC9-MALAT1-BRG1 complex mediates smooth muscle dysfunction in thoracic aortic Aneurysm”的文章。

所用到的主要方法

METHODS

1.RNA敲低實驗

2.劃痕實驗

3.微陣列

4.免疫印跡

5.RT-PCR

6.免疫沉淀(Co-IP):以抗體和抗原之間的專一性作用為基礎(chǔ),用于研究蛋白質(zhì)間相互作用的經(jīng)典方法,是確定兩種蛋白質(zhì)在完整細(xì)胞內(nèi)生理性相互作用的有效方法。

7.酶譜法(Zymography):基于SDS-PAGE電泳和反相凝膠染色的蛋白酶檢測方法,本文用于檢測MMP-2、MMP-9活性。

8.熒光原位雜交技術(shù)(Fluorescence in situ hybridization, FISH):如果被檢測的染色體或DNA纖維切片上的靶DNA與所用的核酸探針是同源互補(bǔ)的,二者經(jīng)變性-退火-復(fù)性,即可形成靶DNA與核酸探針的雜交體。

9.染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP):在保持組蛋白和DNA聯(lián)合的同時,通過運用對應(yīng)于一個特定組蛋白標(biāo)記的生物抗體,染色質(zhì)被切成很小的片斷,并沉淀下來。

10.CLIP-seq (crosslinking-immunprecipitation and high-throughput sequencing):紫外交聯(lián)免疫沉淀結(jié)合高通量測序,可以高通量研究RNA結(jié)合蛋白在體內(nèi)與眾多RNA靶標(biāo)的結(jié)合模式,并揭示其在一些重要生物學(xué)過程中的功能,是一項在全基因組水平揭示RNA分子與RNA結(jié)合蛋白相互作用的新技術(shù)。

ABSTRACT

胸主動脈瘤(TAA)與影響TGF-β信號傳導(dǎo)途徑成員的突變,或者影響血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)肌動蛋白細(xì)胞骨架成分及調(diào)節(jié)因子的突變有關(guān)。雖然這兩種不同突變在臨床上都表現(xiàn)出相似的表型,但其潛在的共同發(fā)病機(jī)制仍然時不清楚的。本文研究發(fā)現(xiàn):影響TGF-β信號傳導(dǎo)和VSMC細(xì)胞骨架的突變都會導(dǎo)致形成三元復(fù)合物,這個三元復(fù)合物包括組蛋白去乙;窰DAC9、染色質(zhì)重塑酶BRG1和長非編碼RNA MALAT1。這種HDAC9-MALAT1-BRG1復(fù)合物會結(jié)合到染色質(zhì)上,并抑制收縮蛋白基因表達(dá),同時引起組蛋白H3-賴氨酸27三甲基化修飾增加。而Malat1或Hdac9的破壞則會恢復(fù)收縮蛋白表達(dá),改善主動脈壁結(jié)構(gòu),并抑制實驗性動脈瘤的生長。 因此,本研究證實:在兩種不同形式胸主動脈瘤(TAA)中,血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)功能障礙有著共同的表觀遺傳通路,這對其他已知的HDAC9相關(guān)的血管疾病也具有潛在的治療意義。

《Nat Commun》:HDAC9-MALAT1-BRG1復(fù)合物介導(dǎo)胸主動脈瘤平滑肌功能障礙


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