細(xì)胞療法副作用CRS

CAR－T技術(shù)可以說(shuō)是醫(yī)學(xué)界現(xiàn)在的一個(gè)寵兒，然而CAR－T也并非百利無(wú)害，當(dāng)今進(jìn)行CAR－T療法最要謹(jǐn)慎處理的就是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），這是由于CAR－T細(xì)胞與腫瘤接觸后大量增殖并產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，對(duì)患者身體造成一系列損害的綜合征，嚴(yán)重可能直接危及病患生命。

自CAR－T技術(shù)興起以來(lái)，伴隨著不少對(duì)CRS進(jìn)行研究，尋找處理CRS副作用的解決辦法。這里簡(jiǎn)單介紹兩家在2018年在CRS研究上有成效的公司。

Cynata Therapeutics：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成現(xiàn)成MSCs保護(hù)機(jī)體免受CRS

9月24日，Cynata Therapeutics公司發(fā)表報(bào)告，稱其在研的間充質(zhì)干細(xì)胞療法在早期的小鼠實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)顯示出非常好的結(jié)果，讓小鼠緩解了在CAR－T過(guò)程中嚴(yán)重的CRS反應(yīng)。

Cynata Therapeutics是澳大利亞一家研究干細(xì)胞和再生醫(yī)療的生物公司，成立于2003年，于今年5月IPO上市融資520萬(wàn)歐元。該公司開(kāi)發(fā)了一種干細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)Cymerus？，該平臺(tái)能夠?qū)⒍嗄芨杉?xì)胞（iPSC）誘導(dǎo)成間充質(zhì)血管母細(xì)胞（MCAs），再由MCAs生產(chǎn)大量間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），這種幾乎能由單個(gè)干細(xì)胞供體實(shí)現(xiàn)無(wú)限量生產(chǎn)，擺脫了需要尋找捐贈(zèng)者新供體的限制。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是干細(xì)胞中一種重要組成，可被誘導(dǎo)成心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等重要組織，是理想的修復(fù)機(jī)體衰老、損傷、病變的種子細(xì)胞。而Cynata的間充質(zhì)干細(xì)胞療法，將MSC注射到人CRS小鼠模型中，觀察不同變量（時(shí)間、環(huán)境、位置）下，小鼠體內(nèi)細(xì)胞因子的變化情況。

結(jié)果顯示通過(guò)靜脈注射，接受一劑量MSCs治療的小鼠在24小時(shí)后CRS癥狀改善最為明顯，MSCs可以保護(hù)小鼠免受CRS的影響，產(chǎn)生“持續(xù)和顯著的體溫降低”，并增加有益免疫活性的細(xì)胞標(biāo)記物。

Cynata正計(jì)劃與細(xì)胞免疫療法的公司合作，將間充質(zhì)干細(xì)胞療法與CAR－T應(yīng)用一起，限制CRS，使CAR－T療法達(dá)到最佳的治療效果。

Eureka Therapeutics：開(kāi)發(fā)TCR模擬抗體，用天然路徑降低CRS

11月21日，Eureka Therapeutics在《Cell Discovery》公布了其ARTEMIS？技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行CAR－T的臨床前研究數(shù)據(jù)，報(bào)告顯示，AbTCR－T細(xì)胞與現(xiàn)有的抗CD19 CAR－T細(xì)胞具有同樣的抗癌效力，尤其值得關(guān)注的是，AbTCR－T細(xì)胞處理后的實(shí)驗(yàn)組炎癥細(xì)胞因子釋放顯著減少，大大降低CRS和神經(jīng)毒性（NT）風(fēng)險(xiǎn)。

Eureka Therapeutics是美國(guó)一家專注細(xì)胞療法治療癌癥的生物公司，成立于2006年，迄今完成五輪融資，融資總額8390萬(wàn)歐元。該公司有ARTEMIS？和E－ALPHA？?jī)蓚�(gè)技術(shù)平臺(tái)，前者應(yīng)用天然T細(xì)胞與細(xì)胞內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制結(jié)合治療癌癥，后者是一個(gè)抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)，包含超過(guò)1000億個(gè)克隆的獨(dú)特抗體序列。

之所以會(huì)發(fā)生CRS，是因?yàn)門(mén)細(xì)胞過(guò)于活躍。如果CAR－T在攻擊癌細(xì)胞時(shí)，T細(xì)胞異常活躍就會(huì)產(chǎn)生過(guò)量細(xì)胞因子引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，造成CRS。

而T細(xì)胞異常活躍多是由于CAR－T細(xì)胞中抗體和共刺激信號(hào)被放在同一個(gè)結(jié)構(gòu)（CAR受體）中導(dǎo)致的，而Eureka Therapeutics研發(fā)的ARTEMIS受體則不再應(yīng)用抗體和共刺激信號(hào)的結(jié)合的形式，而是將抗原結(jié)合區(qū)域（Fab片段）工程化到γδTCR鏈的效應(yīng)結(jié)構(gòu)上，讓ARTEMIS受體與內(nèi)源性CD3鏈形成多聚T細(xì)胞信號(hào)復(fù)合物，利用TCR受體自然的激活和調(diào)節(jié)途徑來(lái)控制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

Eureka Therapeutics創(chuàng)始人兼CEO劉誠(chéng)博士

Eureka Therapeutics創(chuàng)始人兼CEO劉誠(chéng)博士表示，傳統(tǒng)認(rèn)為CRS是CAR－T療法不可避免的副作用，但是我們的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，療效和CRS有可能脫鉤，帶來(lái)更安全的T細(xì)胞療法。同時(shí)表示，公司將TCR模擬抗體與T細(xì)胞療法結(jié)合，也會(huì)是未來(lái)治療實(shí)體瘤的有力工具。

細(xì)胞免疫療法應(yīng)用最廣的是在癌癥領(lǐng)域，通過(guò)clinicaltrials．gov數(shù)據(jù)分析，目前全球進(jìn)行的臨床細(xì)胞免疫療法有1722例，其中1532例是用以治療各種癌癥，有399個(gè)臨床研究是明確應(yīng)用CAR－T技術(shù)進(jìn)行試驗(yàn)。

全球都在如火如荼進(jìn)行細(xì)胞免疫療法研究，爭(zhēng)搶這一片藍(lán)海。相信在科技的推動(dòng)和科研人員的不懈努力下，未來(lái)細(xì)胞療法攻克的不僅是血液瘤，實(shí)體瘤、艾滋病、自身免疫性疾病等等在未來(lái)都可以迎來(lái)新療法，讓技術(shù)改變生活，共同見(jiàn)證新技術(shù)的成長(zhǎng)。