這一波精準醫(yī)療最能走進臨床的存在丨多肽鏈對話浙大陳樞青
生命之所以生命,即有生就會有死。就像一臺汽車,造出來開了幾十萬公里以后,隨著機器會不斷磨損,最終是要報廢的。
人的細胞分裂的過程中其實在積累體細胞突變。積累到一定時候,自己的免疫系統(tǒng)和細胞系統(tǒng)之間的“江湖”越來越不和諧,最終人就得死亡了。
——浙江大學藥學院教授、藥理毒理與生化藥學研究生副所長 陳樞青
首部全景描述20世紀中國最后一批大師命運的史詩巨著——《南渡北歸》三部曲是陳樞青最愛讀的書。
數(shù)往知來,從過去100年間民國時期大師的身上他依稀看到中國學者的未來。
而對關(guān)注醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的陳樞青來說,對自己的定位并不只是純學者。
資本市場助力
1977年高考恢復后,陳樞青開始參加高考、讀書,當時覺得只要能夠找到一份工作的話,就很滿足了。
說起對市場最初的記憶,他提到一個時間節(jié)點“改革開放是1978年12月18號,在那之前還沒有市場可言!
陳樞青常問自己的一句話是“下一個目標是什么?”自問爾后去行動。完成讀研的目標后,他開始作出國的計劃,到美國后學習到技術(shù)后又思考學術(shù)的問題——如何才能服務(wù)到產(chǎn)業(yè)。
“當時到美國后,感覺國內(nèi)的整體醫(yī)療水平落后50~100年;現(xiàn)在差距5~10年!
改革開放40年,資本的錢基本都投去造皮鞋、西裝、領(lǐng)帶,投進去很快就會有產(chǎn)出,那時藥物投資是空想。
隨著競爭越來越激烈,民營資本逐步進入到這個領(lǐng)域,使醫(yī)藥行業(yè)蓬勃發(fā)展。
以前人們會認為基因測序測一次就夠,現(xiàn)在測序行業(yè)大大發(fā)展,必須要把新的測序儀建立起來。而現(xiàn)在的藥成本也越來越低,這跟資本的介入不無關(guān)系。
一個項目從萌芽到成功之間,如果資本不愿意投資,那這類項目暫時發(fā)展不會快。但如果他們愿意投的話,很快就能發(fā)展起來了。
在陳樞青看來,目前硬件上的步子邁得很大了,但軟件還跟不上,很先進的和很落后的情況并存,這不僅要靠人引導,更需要整個社會的成長力量。
陳樞青認為,有創(chuàng)新型企業(yè)活不下去是正常現(xiàn)象,這本身就是一個篩選過程!10個企業(yè)出來,基本有5個會死掉!庇锌赡苁琴Y本的問題,也可能是項目的問題。
資本是波浪形,時緊時松。對投資人來說最為關(guān)鍵的是對項目的信心,投進去錢將來會有收益,才會去投。
他認為,能跑出來的企業(yè)分為幾種:能搞定資本部分;方向是對的;人是可靠的。天時地利人和都具備時才可能成功。
現(xiàn)在投資人可以說有企業(yè)家的氣魄,開始支持早期的項目,更多的人在做創(chuàng)新藥。不可置否,醫(yī)藥行業(yè)還是需要更多外界的力量參與進來。
陳樞青舉例道:同樣是PD1抗體,美國賣17000元,國內(nèi)現(xiàn)在也在研發(fā)抗體可以賣6000元,充分競爭后可能1000元就夠了。
當用的人就多了,做的藥就多了,這樣的良性循環(huán)會使原來的陌生會逐步變成一個嫻熟的領(lǐng)域。
由基因決定的疾病
很多人認識陳樞青,是緣于他寫的《精準醫(yī)療》一書。
他認為,精準醫(yī)療是比個體化醫(yī)療更重視“病”的深度特征和“藥”的高度精準性的高水平醫(yī)療。
2010年有一篇nature的文章發(fā)表,是把一個人的肺癌細胞和皮膚細胞拿出來全基因組測序進行對照,發(fā)現(xiàn)兩萬多個突變。
用兩萬多個突變和人類身上的30億個位點進行比對,正是這些突變,讓這個細胞變成了癌細胞。
換而言之,一個癌細胞一輩子積累兩三萬個突變,其中有一些位置讓細胞變成了癌細胞,這個人就生死不復了。
事實上,一個基因位點就可以決定疾病,比如鐮刀狀紅細胞貧血。
肌營養(yǎng)不良癥(DMD)在五歲之前看不出有差異,但五歲之后肌肉開始萎縮,10歲以后要坐輪椅,一般活不到20歲。研究后發(fā)現(xiàn)是一個基因dystrophin發(fā)生突變造成了這種疾病。
事實上,關(guān)于“精準醫(yī)療”的表述,最早可以追溯到2011年美國發(fā)表的《邁向精準醫(yī)療》報告。這個概念是基于“人類發(fā)現(xiàn)了某些基因的改變可以導致某種疾病發(fā)生的機制。”
2015年1月20日奧巴馬提出精準醫(yī)療計劃,之后在不到兩個月的時間,中國科技部也提出精準醫(yī)學計劃,為這個計劃投入600億。2016年以來,精準醫(yī)療計劃成為我國重點研發(fā)計劃。
曾經(jīng)一度百度百科里用的是陳樞青給出精準醫(yī)療定義的版本!拔艺J為要集中在基因組信息上,而國家版本把基因組、蛋白組、代謝組、表型組所有的組都寫上去了,這是最主要的差異!
精準醫(yī)學被視為引領(lǐng)一個醫(yī)學新時代的話題,歷時三年這一話題依然是醫(yī)學界的熱點。
陳樞青介紹,3年來國家已經(jīng)在精準醫(yī)療上主要做了4個題目:組學上的研發(fā)、隊列的研究、數(shù)據(jù)的整合存儲和精準化的技術(shù)方向建設(shè)。2016、2017、2018年三年分別列了60、37、6個項目,合計列了103個項目,總共花了13.4億。
精準醫(yī)學上,現(xiàn)在布局最廣、花錢最多的在隊列研究上,相當于是在畫地圖,再配上藥物和治療方法,就可以精準治愈疾病。
基因和疾病到底是什么樣的關(guān)系?為什么從基因組最先來?奧巴馬當年提出,也是因為基因測序成本大幅度下降,而且已經(jīng)達到了可以進入臨床的水準。
從學術(shù)的角度來看,基因數(shù)據(jù)帶來的信息量巨大,它的穩(wěn)定性非常好,研究起來也比較容易。從基因做切入點的話,是可以最先實現(xiàn)突破的。
在醫(yī)院會看到這樣的情況:兩個患者得一樣的病、住同樣的病房、吃同樣的藥,一個好了,出院了,另一個越來越重,死了。為什么?這是由很多基因決定的,這些基因有疾病易感基因,有癌基因、抑癌基因、代謝酶基因、免疫基因。
“這些基因和版圖正在我們的研究之中,數(shù)據(jù)一天比一天更多。”陳樞青認為基因是這一波精準醫(yī)療里最能走進臨床的一種存在。
陳樞青引用他們實驗室經(jīng)常說的一句話來說明基因的差異:社會強調(diào)人人平等,而醫(yī)院要強調(diào)個體差異,人天生是有差異的。
目前基因組上更重要的差異是生殖系突變,來源于爹媽給的第一個細胞,所以這個細胞繁衍出來的所有細胞都帶有自己的突變,一生一世帶著,這就是天生先天的。
而另一類叫體細胞突變,這是學術(shù)界之前很少關(guān)注的,但現(xiàn)在越來越重視。這是一輩子生活期間,跟環(huán)境接觸中漸漸生出來的突變,在局部的某些細胞上。
拿抽煙來說,抽進去幾千種化合物,不斷和肺結(jié)合,攻擊DNA,產(chǎn)生突變。這種突變的數(shù)量慢慢積累到一定時發(fā)生一定的組合,這個人就變肺癌了。而有的人可能代謝能力強,免疫功能好,他不得腫瘤。
這樣考慮的話,無菌性炎癥帶來的糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化,全部都是體細胞突變所決定的。
認識到這一點以后,可以想象接下去精準醫(yī)療在基因水平上還有很多事情可做。
基因測序帶來精準診斷
基因測序已經(jīng)有的應(yīng)用和即將有的應(yīng)用主要分為幾類:
第一類,在醫(yī)院里普遍做的是唐氏篩查。這是21-三體綜合征,第21對染色體比正常人多出一條,這與母親生孩子的年齡相關(guān),年齡越大,比例越高,高到40多歲的時候,每46個孩子里會有一個孩子是這種情況。
染色體三體如果檢測到是先天異形的基因可以選擇終止妊娠,這種情況如果讓孩子出生,會成為父母一輩子的負累。目前已經(jīng)有醫(yī)院推廣進行檢測。
第二類,胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)可以讓一個遺傳病在胚胎期結(jié)束,從整個家族里面阻斷掉。比如沙皇得血友病,在現(xiàn)在這個年代完全可以把疾病規(guī)避掉。
第三類,腫瘤患者的伴隨診斷。在臨床上,現(xiàn)在腫瘤的分子靶向藥物必須看突變來使用。有無突變就決定了這個藥可用或者不可用,否則用上去沒有效還耽誤時間。在這個領(lǐng)域里面,現(xiàn)在已經(jīng)有很多的公司在參與競爭。
諾貝爾獎PD1、PD-L1抗體能夠治愈一些腫瘤疾病,它的核心在于MHC遞呈9個氨基酸的抗原,這個抗原是突變型的抗原。如果這樣的突變多,PD-1抗體的療效就會好。這一類藥物,現(xiàn)在變得很火。
第四類,ctDNA的檢測。建立了一個非;A(chǔ)的理論:腫瘤細胞死亡時,會把DNA釋放到血液里,通過血液活檢檢測到腫瘤細胞的突變特征。
腫瘤細胞突變多,免疫治療的療效就會好,突變少療效則差,直接可以從基因測序解決。這里面的核心就是T細胞能夠去識別腫瘤新生抗原。
“這也是我們實驗室正在做的項目,F(xiàn)在是很活躍的被投資領(lǐng)域。我們經(jīng)過幾年的研究,產(chǎn)生了一種黑科技的方法。首先分析腫瘤樣本的體細胞突變。根據(jù)體細胞突變,設(shè)計一個個體化的疫苗對他進行接種,對這個腫瘤病人有很大的幫助!标悩星嗾f。
正常的食管能發(fā)現(xiàn)一堆突變,從食管癌的研究來看,說明這里有一個積累的過程。
基因治療的疾病差不多都是遺傳性疾病,全是罕見病,一個人一個模式、一種藥物。
一個藥批準了賣一百萬,雖然挺貴,但實際上呢,可能只賣出去一份,這么多年,它實際上是虧本的。但是從人文角度來說是有價值的。
從社會學、經(jīng)濟學角度來說,似乎可做可不做。所以,現(xiàn)在有很多罕見病的患者還得不到治療。
最關(guān)鍵的問題就是,社會是不是發(fā)展到有足夠的力量去關(guān)懷一個人,人道主義是不是高到這個地步了?
陳樞青認為有五個問題值得思考:第一,人群細分,所有的藥物都是孤兒藥,一個藥救不了幾人。
第二,甚至一人一藥,專門為一個人做一個藥,直接涉及到監(jiān)管問題。
第三,監(jiān)管面臨全新局面,要安全、有效、質(zhì)量可控。一人一藥的話,用300個人做實驗,恐怕不合倫理,所以需要有很多改變。
第四,醫(yī)療保健費用面臨大幅度上漲。
第五,整個醫(yī)療行業(yè)將面臨顛覆性改變。
人類在向前走,人壽命的長度在不斷延展,從40歲~60歲再到60歲~80歲,下一個階段是80~120歲。
陳樞青開玩笑說:“以前在我這個年紀老早退休在家,現(xiàn)在還可以出來做報告。隨著精準醫(yī)學的發(fā)展,像我這個年紀的人,要么也能活到120歲,要么死在黎明前的黑暗。我們要盡量減少體細胞突變的積累!
采寫丨楊慧林
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