前言

病毒可以通過(guò)多種途徑進(jìn)入人體，感染幾乎所有類(lèi)型的宿主細(xì)胞并發(fā)生突變以避免免疫識(shí)別。有效地摧毀快速分裂的病毒需要多種免疫效應(yīng)機(jī)制的協(xié)調(diào)。在感染的早期階段，病原體成分與模式識(shí)別受體（PRRs）結(jié)合啟動(dòng)先天免疫機(jī)制，這為阻斷病毒復(fù)制提供了初始的關(guān)鍵作用。先天免疫反應(yīng)隨后動(dòng)員適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，通過(guò)PRRs激活抗原呈遞細(xì)胞（APC）上調(diào)共刺激分子，并促進(jìn)這些細(xì)胞向次級(jí)淋巴器官的遷移。在這里，他們將MHC II類(lèi)分子上的病毒衍生肽呈遞給幼稚的CD4+T細(xì)胞，并傳遞共刺激信號(hào)，從而驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞活化�；罨�的CD4+T細(xì)胞經(jīng)歷廣泛的細(xì)胞分裂和分化，產(chǎn)生不同的效應(yīng)T細(xì)胞亞群。其中最具特征的是T輔助細(xì)胞1（TH1）和TH2細(xì)胞，其分別產(chǎn)生IFN-γ和IL-4。此外，還包括輔助B細(xì)胞的卵泡輔助T（TFH）細(xì)胞、促炎的TH17細(xì)胞亞群以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TReg），Treg對(duì)于避免過(guò)度旺盛的免疫反應(yīng)和相關(guān)的免疫病理學(xué)至關(guān)重要。

CD4+T細(xì)胞是抗病毒免疫的協(xié)調(diào)器、調(diào)節(jié)器和直接效應(yīng)器。CD4+T細(xì)胞可以幫助B細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)、壽命更長(zhǎng)的抗體反應(yīng)；CD4+T細(xì)胞在初次免疫反應(yīng)期間可以最大限度地?cái)U(kuò)大CD8+T細(xì)胞群，并促進(jìn)病毒特異性記憶CD8+T細(xì)胞群體的產(chǎn)生；除了輔助功能外，CD4+T細(xì)胞還可以直接清除病毒：它們分泌具有抗病毒活性的細(xì)胞因子，在某些情況下，可以通過(guò)細(xì)胞毒性殺傷來(lái)清除受感染的細(xì)胞；記憶CD4+T細(xì)胞在病毒再次感染期間會(huì)提供卓越的保護(hù)：與新的效應(yīng)CD4+T細(xì)胞相比，記憶CD4+T細(xì)胞具有增強(qiáng)的輔助和效應(yīng)功能，可以在感染早期快速觸發(fā)先天免疫防御機(jī)制。

抗病毒CD4+T細(xì)胞的生成

為了發(fā)展成為對(duì)抗病毒感染的效應(yīng)細(xì)胞群，幼稚的CD4+T細(xì)胞需要識(shí)別活化APC上MHC II類(lèi)分子呈遞的肽抗原。PRR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)激活A(yù)PC，以上調(diào)其MHC II類(lèi)分子、共刺激分子（如CD80和CD86）和促炎細(xì)胞因子（如I型IFN、TNF、IL-1、IL-6和IL-12）的表達(dá)。當(dāng)活化的APC遷移到引流淋巴結(jié)時(shí)，它們會(huì)激活幼稚病毒特異性CD4+T細(xì)胞，然后分化為抗病毒效應(yīng)器。由于I型IFNs和IL-12的存在，在病毒感染期間，幼稚T細(xì)胞對(duì)活化APC上抗原的識(shí)別主要導(dǎo)致TH1細(xì)胞的產(chǎn)生。然而，在某些病毒感染中，TH17、TH2和TReg細(xì)胞群也會(huì)在一定程度上產(chǎn)生。在不同的病毒感染期間，啟動(dòng)環(huán)境可能會(huì)發(fā)生巨大變化，并受到許多變量的影響，包括感染途徑、病毒劑量和靶器官或細(xì)胞類(lèi)型。

與體外產(chǎn)生的TH細(xì)胞群相比，體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)T細(xì)胞在細(xì)胞因子產(chǎn)生潛力方面通常具有可塑性和異質(zhì)性。在病毒感染后產(chǎn)生的CD4+T細(xì)胞主要具有TH1型表型，產(chǎn)生大量IFN-γ并表達(dá)T-bet。然而，考慮到中和抗體在病毒清除和為再次感染提供長(zhǎng)期免疫力方面的重要作用，最初人們認(rèn)為需要產(chǎn)生IL-4的TH2細(xì)胞來(lái)驅(qū)動(dòng)最佳的體液免疫反應(yīng)。因此，TH1細(xì)胞在病毒感染期間比TH2細(xì)胞占主導(dǎo)地位有點(diǎn)令人驚訝。然而，事實(shí)上，幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TH2細(xì)胞相關(guān)介質(zhì)（特別是IL-4）不僅不會(huì)促進(jìn)抗病毒反應(yīng)，反而會(huì)對(duì)免疫保護(hù)產(chǎn)生強(qiáng)烈的負(fù)面影響，并在感染許多病毒，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、單純皰疹病毒（HSV）和痘苗病毒時(shí)驅(qū)動(dòng)免疫病理學(xué)。

TH17型效應(yīng)器反應(yīng)在病毒感染過(guò)程中的作用尚不清楚，病毒感染期間極化TH17細(xì)胞的產(chǎn)生與高水平的IL-6有關(guān)，也可能受到轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的影響。TH17細(xì)胞與自身免疫期間驅(qū)動(dòng)有害炎癥有關(guān)，IL-17可能在對(duì)抗病毒的反應(yīng)中對(duì)免疫病理學(xué)有貢獻(xiàn)。然而，在某些情況下，TH17細(xì)胞有助于保護(hù)宿主免受病毒感染。TH17細(xì)胞介導(dǎo)的一種保護(hù)機(jī)制可能是促進(jìn)感染部位中性粒細(xì)胞反應(yīng)的增強(qiáng)，中性粒細(xì)胞有助于預(yù)防某些病毒。

CD4+T細(xì)胞在原發(fā)性感染中的作用 

盡管CD4+T細(xì)胞輔助介導(dǎo)的最佳途徑是促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，但CD4+T細(xì)胞在某些病毒感染期間也會(huì)增強(qiáng)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，并有助于維持功能記憶CD8+T細(xì)胞庫(kù)。此外，效應(yīng)CD4+T細(xì)胞還調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，可以直接介導(dǎo)病毒清除。

CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)B細(xì)胞輔助

目前針對(duì)病毒病原體的許可疫苗幾乎完全根據(jù)其產(chǎn)生強(qiáng)中和抗體反應(yīng)的能力進(jìn)行評(píng)估�？贵w介導(dǎo)的保護(hù)作用可以非常持久，在遇到病原體時(shí)存在的中和抗體可以預(yù)防而不是對(duì)抗感染，從而實(shí)現(xiàn)“消毒”免疫力。因此，了解CD4+T細(xì)胞在病毒感染期間幫助B細(xì)胞的機(jī)制至關(guān)重要。

病毒感染后，TFH細(xì)胞表達(dá)SLAM相關(guān)蛋白（SAP）對(duì)于指導(dǎo)生發(fā)中心的形成非常關(guān)鍵，其中TFH細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞記憶和長(zhǎng)壽命抗體漿細(xì)胞的產(chǎn)生。因此，TFH細(xì)胞可能對(duì)產(chǎn)生長(zhǎng)期抗體反應(yīng)和對(duì)大多數(shù)病毒的保護(hù)性免疫很重要。目前尚不清楚不同的細(xì)胞因子極化CD4+T細(xì)胞亞群在原發(fā)性病毒感染期間是如何影響B(tài)細(xì)胞反應(yīng)的。一種可能性是，不同的TH細(xì)胞亞群，如TH1、TH2和TH17細(xì)胞，都可以發(fā)育成TFH細(xì)胞，為B細(xì)胞提供有效的幫助。

CD4+T細(xì)胞表達(dá)的幾種共刺激配體也有助于促進(jìn)B細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生。CD40（表達(dá)于B細(xì)胞上）和CD40L（表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞上）之間的相互作用對(duì)于產(chǎn)生針對(duì)幾種病毒病原體的最佳體液反應(yīng)至關(guān)重要，包括LCMV、VSV、HSV和流感病毒。TFH細(xì)胞誘導(dǎo)型T細(xì)胞共刺激因子（ICOS）的表達(dá)也被證明對(duì)生發(fā)中心的形成很重要，TFH細(xì)胞表達(dá)的其他共刺激分子在病毒感染期間的作用尚不清楚。

CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)CD8+T細(xì)胞輔助

CD4+T細(xì)胞促進(jìn)CD8+T細(xì)胞效應(yīng)和記憶反應(yīng)的機(jī)制包括分泌IL-2和通過(guò)CD40L-CD40相互作用激活A(yù)PC。目前尚不清楚CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的輔助是否在最初一代抗病毒CD8+T細(xì)胞效應(yīng)器反應(yīng)中發(fā)揮作用，因?yàn)椴《疽部梢杂|發(fā)模式識(shí)別受體并獨(dú)立激活A(yù)PC。然而，在病毒感染期間，CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的輔助在功能記憶CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生中起著明顯的作用。CD8+T細(xì)胞上TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）表達(dá)的下調(diào)是CD8+T細(xì)胞的一個(gè)顯著特征，這有助于促進(jìn)其在繼發(fā)感染期間的強(qiáng)大回憶反應(yīng)。

CD4+T細(xì)胞的直接作用

越來(lái)越多的證據(jù)表明，效應(yīng)CD4+T細(xì)胞在病毒感染期間具有強(qiáng)大的保護(hù)作用，與它們的輔助作用無(wú)關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，效應(yīng)CD4+T細(xì)胞已被證明可以通過(guò)兩種不同的機(jī)制來(lái)預(yù)防病毒病原體：第一，通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子，最明顯的是IFN-γ和TNF；第二，通過(guò)穿孔素和FAS介導(dǎo)的直接細(xì)胞溶解活性。

記憶CD4+T細(xì)胞對(duì)病毒的反應(yīng)

在感染消退或成功接種疫苗后，大多數(shù)病毒特異性效應(yīng)CD4+T細(xì)胞死亡，并留下了一小部分記憶T細(xì)胞。與幼稚T淋巴細(xì)胞相比，記憶CD4+T細(xì)胞的反應(yīng)更快，對(duì)較低的抗原劑量就有反應(yīng)，需要較少的共刺激，在病原體挑戰(zhàn)后增殖更劇烈。此外，記憶CD4+T細(xì)胞亞群具有更廣泛的運(yùn)輸模式，有些保留在先前感染的部位或附近，這有助于它們?cè)诰植吭俑腥竞笱杆偌せ睢?/p>

記憶CD4+T細(xì)胞增強(qiáng)再感染后先天免疫反應(yīng)

記憶CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的APC在再次感染后對(duì)抗原的識(shí)別更加迅速。記憶CD4+T細(xì)胞對(duì)先天免疫機(jī)制的早期激活有助于減輕感染的“隱形階段”，在此期間，病毒的滴度仍然太低，無(wú)法產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。重要的是，記憶CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)早期先天免疫反應(yīng)不需要PRR激活，因此對(duì)于增強(qiáng)對(duì)病毒病原體的保護(hù)非常重要，這些病原體可以主動(dòng)拮抗先天識(shí)別途徑的關(guān)鍵組分，如dsRNA依賴(lài)性蛋白激酶（PKR）。

一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，當(dāng)卵清蛋白與不表達(dá)卵清蛋白的流感病毒共同給藥時(shí)，對(duì)卵清蛋白特異性的記憶CD4+T細(xì)胞會(huì)增強(qiáng)抗病毒免疫力。因此，記憶CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)可能具有佐劑作用，可以用來(lái)促進(jìn)對(duì)不含活病毒的疫苗的免疫反應(yīng)。例如，疫苗可以通過(guò)抗原特異性刺激已知在人群中廣泛存在的記憶CD4+T細(xì)胞來(lái)激活先天免疫系統(tǒng)（例如，大多數(shù)人都有對(duì)破傷風(fēng)毒素特異性的記憶CD4+T細(xì)胞），這種方法可能會(huì)增強(qiáng)“弱”疫苗的免疫原性。

異源性記憶反應(yīng)

當(dāng)響應(yīng)特定病毒而產(chǎn)生的記憶T細(xì)胞與其他無(wú)關(guān)病毒表達(dá)的表位發(fā)生交叉反應(yīng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生異源病毒免疫。這是一個(gè)相當(dāng)普遍的現(xiàn)象，可能在人群中很重要，因?yàn)槿祟?lèi)因感染和接種疫苗而暴露于多種抗原。盡管異源免疫反應(yīng)可能具有保護(hù)作用，但在某些情況下可能是有害的，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫病理反應(yīng)。重要的是要確定記憶CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)先天免疫的能力在多大程度上有助于有益和有害的異源反應(yīng)。

記憶CD4+T細(xì)胞的輔助功能

幾項(xiàng)研究表明，記憶性CD4+T細(xì)胞在為B細(xì)胞輔助方面優(yōu)于幼稚T細(xì)胞，與幼稚CD4+T細(xì)胞相比，它們已被證明可以促進(jìn)早期B細(xì)胞增殖、更高的抗體水平和更早的類(lèi)別轉(zhuǎn)換反應(yīng)。記憶CD4+T細(xì)胞含有預(yù)先儲(chǔ)存的CD40L，CD40L是CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗體產(chǎn)生幫助中的重要信號(hào)；記憶CD4+T細(xì)胞的位置也可能是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，例如，具有TFH細(xì)胞表型的抗原特異性記憶CD4+T細(xì)胞在免疫后在小鼠的引流淋巴結(jié)中保留了6個(gè)月以上；此外，與幼稚T細(xì)胞相比，記憶CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子水平和極化特征的增加可能會(huì)促進(jìn)更強(qiáng)烈的B細(xì)胞抗體反應(yīng)，并決定抗體同種型。

記憶性CD4+T細(xì)胞輔助CD8+T細(xì)胞反應(yīng)方面，記憶CD4+T細(xì)胞可以通過(guò)更快地激活A(yù)PC和更快、更穩(wěn)健地產(chǎn)生IL-2以及其他細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)幼稚CD8+T細(xì)胞的加速反應(yīng)。此外，記憶性CD4+T細(xì)胞可以促進(jìn)記憶性CD8+T細(xì)胞的募集，這有助于病毒感染的早期控制。

小結(jié)

不同的CD4+T細(xì)胞亞群——包括TH1細(xì)胞、TH17細(xì)胞、TFH細(xì)胞和具有細(xì)胞毒性功能的CD4+T淋巴細(xì)胞——在抗病毒反應(yīng)中起著重要作用。這些作用中的關(guān)鍵是為B細(xì)胞提供幫助，并且CD4+T細(xì)胞也通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子、增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)以及對(duì)病毒感染細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用來(lái)促進(jìn)抗病毒反應(yīng)。

與幼稚細(xì)胞相比，記憶CD4+T細(xì)胞具有額外的保護(hù)功能。它們?cè)诮M織中誘導(dǎo)早期先天性炎癥反應(yīng)，有助于病毒控制。重要的是，記憶CD4+T細(xì)胞為B細(xì)胞提供了更快速的幫助，可能也為CD8+T細(xì)胞提供了幫助，從而有助于更快、更強(qiáng)大的抗病毒免疫反應(yīng)。這些不同機(jī)制的協(xié)同作用可以提供非常高水平的病毒控制。對(duì)CD4+T細(xì)胞這一研究領(lǐng)域的深入研究，將有助于我們更好地設(shè)計(jì)疫苗來(lái)利用CD4+T細(xì)胞記憶的力量。

參考文獻(xiàn)：

1.Expandingroles for CD4 T cells in immunity to viruses. Nat RevImmunol. 2012 Jan 20;12(2):136-48

       原文標(biāo)題 : CD4+T細(xì)胞在病毒免疫中的作用