夾竹桃麻素可防治小鼠帕金森病的學(xué)習(xí)和記憶障礙
文章背景簡(jiǎn)介
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,老年人多見,平均發(fā)病年齡為60歲左右,40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國(guó)65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例,僅有不到10%的患者有家族史。
帕金森病是一種運(yùn)動(dòng)障礙癥,其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙,同時(shí)患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森病由黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性引起,主要病變?yōu)榧y狀體多巴胺逐漸缺失,路易小體中α-突觸核蛋白積聚。帕金森患者除運(yùn)動(dòng)功能障礙之外,也會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。目前,運(yùn)動(dòng)功能障礙仍是臨床上關(guān)注的焦點(diǎn),而認(rèn)知功能缺陷往往被忽視。因此,迫切需要探索帕金森病認(rèn)知障礙背后的機(jī)制以及新的治療策略。
小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與PD的發(fā)病機(jī)制有關(guān);罨男∧z質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性因子會(huì)損傷黑質(zhì)致密部的神經(jīng)元,從而導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)功能障礙。
NADPH氧化酶是在小膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)的產(chǎn)超氧化物的酶。NADPH氧化酶激活后會(huì)產(chǎn)生胞內(nèi)和胞外活性氧,在介導(dǎo)慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)及相關(guān)神經(jīng)損傷中發(fā)揮著重要作用。PD患者腦內(nèi)NADPH氧化酶的表達(dá)和激活均顯著上調(diào)。此外,在多種PD模型中,NADPH氧化酶被藥物抑制或敲除可減輕神經(jīng)元小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和變性。然而,NADPH氧化酶是否參與非運(yùn)動(dòng)癥狀,尤其是認(rèn)知功能障礙仍有待研究。
大連醫(yī)科大學(xué)Liyan Hou等人于2019年在《Redox Biology》雜志上(IF 7.126,生物2區(qū))發(fā)表了題為“Inhibition of NADPH oxidase by apocynin prevents learning andmemory deficits in a mouse Parkinson's disease model”的文章,文章對(duì)百草枯和代森猛(以下簡(jiǎn)稱P+M)誘導(dǎo)的小鼠PD模型中,NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素對(duì)學(xué)習(xí)和記憶缺陷的影響展開了系列研究。
所用到的主要方法
(1)MWM實(shí)驗(yàn)(莫里斯水迷宮實(shí)驗(yàn)):MWM實(shí)驗(yàn)通常由一個(gè)水池、一個(gè)隱藏在水面下的平臺(tái)和一套攝像及數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)構(gòu)成。包括航行定位實(shí)驗(yàn)和空間探索實(shí)驗(yàn)兩部分,用于研究小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。航行定位實(shí)驗(yàn):將小鼠放入水池中,記錄小鼠找到水下平臺(tái)的潛伏時(shí)間以探索小鼠學(xué)習(xí)的能力?臻g探索實(shí)驗(yàn):將水池中隱藏的平臺(tái)撤去,考察小鼠到達(dá)原平臺(tái)的軌跡及次數(shù)以探索小鼠的記憶能力。
(2)免疫組化
(3)神經(jīng)退行性變的自動(dòng)計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)
(4)超氧化物檢測(cè)
(5)超氧化物及超氧化物衍生物的可視化檢測(cè)
(6)膜的提取
(7)丙二醛檢測(cè)
(8)脂質(zhì)過氧化物檢測(cè)
(9)線粒體復(fù)合物I的檢測(cè)
(10)蛋白質(zhì)印跡分析
(11)Real-time PCR
(12)免疫熒光
(13)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
文章主要內(nèi)容摘要
NADPH氧化酶的激活會(huì)導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元退行性變及運(yùn)動(dòng)功能障礙型帕金森。≒D)。但是NADPH氧化酶是否會(huì)引起PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀,尤其是認(rèn)知功能障礙尚不清楚。本文旨在研究NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素,對(duì)百草枯(P)和代森錳(M)誘導(dǎo)的小鼠PD模型學(xué)習(xí)記憶障礙的抑制作用。結(jié)果表明,用P+M誘導(dǎo)的小鼠會(huì)出現(xiàn)空間學(xué)習(xí)和記憶上的損傷,這與海馬中酪氨酸氫化酶表達(dá)降低、神經(jīng)元退行性變、神經(jīng)突觸減少、α-突觸核蛋白表達(dá)及Ser129磷酸化增加有關(guān)。有趣的是,夾竹桃麻素療法可以顯著改善PD小鼠模型的學(xué)習(xí)和記憶能力,減弱海馬中細(xì)胞神經(jīng)元退行性變和α-突觸核蛋白的病變。本文發(fā)現(xiàn)夾竹桃麻素抑制了百草枯(P)和代森錳(M)誘導(dǎo)的NADPH氧化酶激活及相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。與百草枯(P)和代森錳(M)單獨(dú)處理相比,添加夾竹桃麻素降低了小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化和M1極化。夾竹桃麻素抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子STAT1以及核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB途徑的活化,這兩個(gè)因子是小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化過程中引起炎癥反應(yīng)的兩個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。綜上所述,NADPH氧化酶會(huì)介導(dǎo)帕金森病癥中的學(xué)習(xí)和記憶能力缺陷,而夾竹桃麻素可以通過抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥來阻斷學(xué)習(xí)和記憶功能的損傷。該研究揭示了認(rèn)知功能障礙發(fā)病的新機(jī)制,并為治療PD相關(guān)癡呆疾病提供了一個(gè)良好的治療策略。
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