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自分泌TGFβ1/miR-200s/miR-221/DNMT 3B調(diào)控環(huán)路維持腫瘤相關成纖維細胞狀態(tài)并促進乳腺癌

01

文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)是腫瘤微環(huán)境中主要的基質(zhì)細胞,以前的研究認為:CAFs可以通過促進腫瘤生長、血管生成、化療耐藥和新陳代謝來促進癌癥的進展。有趣的是,從人類癌癥中分離出的原發(fā)性CAFs即使在體外也能長期保持活性。然而,這種現(xiàn)象的本質(zhì)在很大程度上仍不為人知。由于缺乏特定的CAF標記或基因標簽,且來源眾多,研究人員提出了一種假設:CAF是一種“細胞狀態(tài)”而不是一種“細胞類型”,CAFs可以維持在穩(wěn)定的激活狀態(tài),促進腫瘤的惡性發(fā)展,并且CAFs也可以依賴于環(huán)境因素的改變而可逆。將活化的CAFs逆轉為失活的成纖維細胞狀態(tài),已被視為一種由CAFs驅(qū)動的癌癥治療方法。因此,了解維持CAF細胞狀態(tài)的分子機制將可以優(yōu)化CAF驅(qū)動的癌癥治療策略。

癌癥研究人員有一個共識:CAFs經(jīng)歷了非常罕見的體細胞突變,但其中DNA甲基化等表觀遺傳事件的發(fā)生頻率更高。一系列證據(jù)表明,正常成纖維細胞(NFs)與癌細胞之間的旁分泌干擾導致了NFs中的DNA甲基化修飾,這在將NFs轉變?yōu)镃AFs以及CAFs功能中發(fā)揮了核心作用。DNA甲基化修飾是支持CAF表型出現(xiàn)的可能機制。

之前的研究已經(jīng)表明:癌細胞產(chǎn)生的轉化生長因子β1(TGF-β1)能夠下調(diào)miR-200s的表達導致它們靶基因上調(diào),其中一個miRNA的靶基因TCF12有助于CAF的激活。miR-200s基因表達的下調(diào)與DNA甲基化有關,因此認為miR-200s的表觀遺傳沉默可能參與TGF-β1刺激的CAF狀態(tài)。然而,與CAF有關的TGF-β1是否參與表觀遺傳還是有爭議的。2019年,重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院Tang X等人在《Cancer Lett》(IF=6.491,中科院分區(qū)1區(qū))發(fā)表了題為“Autocrine TGF-β1/miR-200s/miR-221/DNMT3B regulatory loop maintains CAF status to fuel breast cancer cell proliferation”的文章。在本文中,作者表明miR-200s的表觀遺傳沉默與DNA甲基轉移酶(DNMT3B)在CAFs中的表達升高一致。DNMT3B不僅是CAFs中高表達的miR-221的直接靶點,也是CAFs中低表達的miR-200b/c的靶點。建立和維護自分泌TGF-β1/miR-200s/miR-221/DNMT3B反饋環(huán)路對于CAF的狀態(tài)至關重要。

02

所用到的主要方法

METHODS

1.qRT-PCR;

2.Western blot檢測;

3.熒光素酶報告基因檢測;

4.酶聯(lián)免疫吸附試驗;

5.免疫熒光;

6.流式細胞術分析;

7.亞硫酸鹽測序分析;

03

文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

即使沒有癌細胞,腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)也依然處于活躍狀態(tài)。然而,CAFs持續(xù)活躍狀態(tài)背后的分子機制基本上還未被揭露。本文發(fā)現(xiàn)在CAFs中,DNA甲基轉移酶3B(DNMT3B)不僅僅是miR-200b、miR-200c和miR-221的靶點,還能夠誘導miR-200s啟動子的甲基化。使用外源轉化生長因子β1(TGF-β1)長期培養(yǎng)正常成纖維細胞(NFs),會發(fā)現(xiàn)miR-200b/c降低而miR-221升高,二者對DNMT3B的作用相互抵消,使DNMT3B最終達到一個穩(wěn)定的高水平。并且DNMT3B進一步導致miR-200的低水平表達,建立CAF的活化狀態(tài)。與此同時,miR-200s/miR-221/DNMT3B信號通過促進CAF細胞自分泌產(chǎn)生TGF-β1來維持CAF狀態(tài)。破壞自分泌TGF-β1/miR-200s/miR-221/DNMT3B信號通路會導致miR-200s啟動子去甲基化并且進一步使CAF細胞恢復NF的表型。此外,我們也證實了,miR-141靶向TCF-12從而增強了CAFs產(chǎn)生CXCL12信號,后者刺激乳腺癌細胞中的c-Myc/Cyclin D1信號通路從而促進腫瘤生長。本研究表明:TGF-β1/miR-200s/miR-221 /DNMT3B組成的調(diào)控環(huán)路負責維護CAFs的狀態(tài),并且對于CAF促進乳腺癌惡性表型的功能也是必要的,這個調(diào)控環(huán)路為針對CAF的設計乳腺癌治療策略提供了一個潛在的目標。


聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯(lián)系舉報。

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