SMYD3是一種參與癌細(xì)胞增殖的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶
01
文章背景簡介
BACKGROUND INTRODUCTION
在發(fā)達(dá)國家,結(jié)直腸癌(CRC)是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因。2000年,將近940,000人被診斷為CRC,約有579,000人死于CRC。肝癌(HCC)也是一種最常見的世界性惡性腫瘤,特別是在亞洲和非洲。在過去的幾年里,對于CRC和HCC的分子機(jī)制取得了很大進(jìn)展,包括組蛋白修飾在其中發(fā)揮的作用。
組蛋白修飾在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)以及轉(zhuǎn)錄激活和抑制中起作用。組蛋白修飾發(fā)生在特定的殘基中,這些修飾以組合或順序、單尾或多尾方式起作用。在這些修飾中,組蛋白H3中賴氨酸殘基4位、9位、27位和36位上的甲基化,以及H4中賴氨酸殘基20位、20位上的甲基化是轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵。此外,與其他組蛋白修飾(如乙;蛄姿峄┫啾,組蛋白甲基化似乎更穩(wěn)定,可為長期轉(zhuǎn)錄記憶提供表觀遺傳標(biāo)記。組蛋白H3(H3-K4)的賴氨酸4位甲基化對轉(zhuǎn)錄激活很重要。然而,組蛋白甲基化和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的確切機(jī)制仍不清楚。
含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)組成一個家族,并根據(jù)結(jié)構(gòu)或序列相似性至少分為四組。其中,SUV39蛋白 - 果蠅的哺乳動物同源體-位置效應(yīng)變異修飾因子Su(var)3-9具有H3-K9甲基轉(zhuǎn)移酶活性。Set1和Set2分別具有H3-K4或H3-K36甲基轉(zhuǎn)移酶活性,而G9a作為“雙倍的 ”甲基轉(zhuǎn)移酶起作用,催化組蛋白H3-K9和H3-K27。此外,SET7/9在H3-K4上具有特異性的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTase)活性,并對該位點進(jìn)行單甲基化和二甲基化。雖然許多SET結(jié)構(gòu)域蛋白在組蛋白修飾中起作用,但它們?nèi)绾握{(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄仍不清楚。
日本東京大學(xué)Ryuji Hamamoto 等人,于2004年4月在《NATURE CELL BIOLOGY》(IF14.01,生物 1區(qū))發(fā)表,題為“SMYD3 encodes a histone methyltransferase involved in the proliferation of cancer cells”。本研究報告了SMYD3的基因結(jié)構(gòu)和表征。SMYD3是一個含有SET結(jié)構(gòu)域的人類基因,并且在CRC和HCC中高表達(dá)。SMYD3在HSP90A(熱休克蛋白)存在下甲基化組蛋白H3-K4并激活包括Nkx2.8在內(nèi)的下游基因的轉(zhuǎn)錄。這一研究表明SMYD3可以作為治療這些腫瘤的新分子靶點。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.RT-PCR
2.菌落形成測定
3.免疫沉淀試驗
4.體外組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶測定
5.染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)測定
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
結(jié)直腸癌和肝癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因之一,但這些惡性腫瘤的機(jī)制尚不完全清楚。本篇文章對SMYD3進(jìn)行研究,SMYD3是一種在大多數(shù)結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌中過表達(dá)的基因。將SMYD3導(dǎo)入NIH3T3細(xì)胞(小鼠胚胎成纖維細(xì)胞)可增強(qiáng)細(xì)胞生長,而通過小干擾RNA(siRNA)對SMYD3進(jìn)行基因敲低可顯著的抑制癌細(xì)胞的生長。SMYD3在RNA解旋酶HELZ的作用下可與RNA聚合酶II形成復(fù)合物,并反式激活一組基因,包括癌基因、同源盒基因和與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的基因。SMYD3與5'-CCCTCC-3'基序結(jié)合,存在于下游基因如Nkx2.8的啟動子區(qū)域。SMYD3的SET結(jié)構(gòu)域顯示出組蛋白H3-賴氨酸4位(H3-K4)特異性甲基轉(zhuǎn)移酶活性,其在熱休克蛋白HSP90A存在下增強(qiáng)。我們的研究結(jié)果表明SMYD3具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性,并且作為RNA聚合酶復(fù)合物的成員在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中起重要作用。 此外,SMYD3的激活可能是人類癌癥發(fā)生的關(guān)鍵因素。
▼相關(guān)鏈接▼Smyd3是多種促癌基因的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)劑并為肝癌和結(jié)直腸癌發(fā)展提供幫助
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