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文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

在發(fā)達(dá)國家，結(jié)直腸癌（CRC）是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因。2000年，將近940，000人被診斷為CRC，約有579，000人死于CRC。肝癌（HCC）也是一種最常見的世界性惡性腫瘤，特別是在亞洲和非洲。在過去的幾年里，對于CRC和HCC的分子機(jī)制取得了很大進(jìn)展，包括組蛋白修飾在其中發(fā)揮的作用。

組蛋白修飾在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)以及轉(zhuǎn)錄激活和抑制中起作用。組蛋白修飾發(fā)生在特定的殘基中，這些修飾以組合或順序、單尾或多尾方式起作用。在這些修飾中，組蛋白H3中賴氨酸殘基4位、9位、27位和36位上的甲基化，以及H4中賴氨酸殘基20位、20位上的甲基化是轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵。此外，與其他組蛋白修飾（如乙�；�或磷酸化）相比，組蛋白甲基化似乎更穩(wěn)定，可為長期轉(zhuǎn)錄記憶提供表觀遺傳標(biāo)記。組蛋白H3（H3－K4）的賴氨酸4位甲基化對轉(zhuǎn)錄激活很重要。然而，組蛋白甲基化和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的確切機(jī)制仍不清楚。

含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)組成一個家族，并根據(jù)結(jié)構(gòu)或序列相似性至少分為四組。其中，SUV39蛋白 － 果蠅的哺乳動物同源體－位置效應(yīng)變異修飾因子Su（var）3－9具有H3－K9甲基轉(zhuǎn)移酶活性。Set1和Set2分別具有H3－K4或H3－K36甲基轉(zhuǎn)移酶活性，而G9a作為“雙倍的 ”甲基轉(zhuǎn)移酶起作用，催化組蛋白H3－K9和H3－K27。此外，SET7／9在H3－K4上具有特異性的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTase）活性，并對該位點進(jìn)行單甲基化和二甲基化。雖然許多SET結(jié)構(gòu)域蛋白在組蛋白修飾中起作用，但它們?nèi)绾握{(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄仍不清楚。

日本東京大學(xué)Ryuji Hamamoto 等人，于2004年4月在《NATURE CELL BIOLOGY》（IF14．01，生物 1區(qū)）發(fā)表，題為“SMYD3 encodes a histone methyltransferase involved in the proliferation of cancer cells”。本研究報告了SMYD3的基因結(jié)構(gòu)和表征。SMYD3是一個含有SET結(jié)構(gòu)域的人類基因，并且在CRC和HCC中高表達(dá)。SMYD3在HSP90A（熱休克蛋白）存在下甲基化組蛋白H3－K4并激活包括Nkx2．8在內(nèi)的下游基因的轉(zhuǎn)錄。這一研究表明SMYD3可以作為治療這些腫瘤的新分子靶點。

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所用到的主要方法

METHODS

1．RT－PCR

2．菌落形成測定

3．免疫沉淀試驗

4．體外組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶測定

5．染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）測定

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文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

結(jié)直腸癌和肝癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因之一，但這些惡性腫瘤的機(jī)制尚不完全清楚。本篇文章對SMYD3進(jìn)行研究，SMYD3是一種在大多數(shù)結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌中過表達(dá)的基因。將SMYD3導(dǎo)入NIH3T3細(xì)胞（小鼠胚胎成纖維細(xì)胞）可增強(qiáng)細(xì)胞生長，而通過小干擾RNA（siRNA）對SMYD3進(jìn)行基因敲低可顯著的抑制癌細(xì)胞的生長。SMYD3在RNA解旋酶HELZ的作用下可與RNA聚合酶II形成復(fù)合物，并反式激活一組基因，包括癌基因、同源盒基因和與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的基因。SMYD3與5＇－CCCTCC－3＇基序結(jié)合，存在于下游基因如Nkx2．8的啟動子區(qū)域。SMYD3的SET結(jié)構(gòu)域顯示出組蛋白H3－賴氨酸4位（H3－K4）特異性甲基轉(zhuǎn)移酶活性，其在熱休克蛋白HSP90A存在下增強(qiáng)。我們的研究結(jié)果表明SMYD3具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性，并且作為RNA聚合酶復(fù)合物的成員在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中起重要作用。 此外，SMYD3的激活可能是人類癌癥發(fā)生的關(guān)鍵因素。

▼相關(guān)鏈接▼Smyd3是多種促癌基因的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)劑并為肝癌和結(jié)直腸癌發(fā)展提供幫助