癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的可塑性
前言
細(xì)胞可塑性是指細(xì)胞對內(nèi)在或外在因素的反應(yīng),轉(zhuǎn)而重編程并改變其命運和身份的能力。可塑性不僅僅是干細(xì)胞的特征,細(xì)胞可以通過去分化(在同一譜系中將分化的細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為未分化狀態(tài))、轉(zhuǎn)分化(將分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一分化的細(xì)胞譜系)以及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)并獲得不同的表型。
可塑性對組織損傷、炎癥或衰老后恢復(fù)體內(nèi)平衡至關(guān)重要,但也可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。在癌癥進(jìn)展過程中,腫瘤細(xì)胞可以在細(xì)胞狀態(tài)之間切換,這一過程主要由細(xì)胞可塑性介導(dǎo),以克服選擇性壓力。因此,細(xì)胞可塑性在很大程度上促進(jìn)了腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性和適應(yīng)性,并對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性產(chǎn)生重大影響。因此,了解驅(qū)動細(xì)胞可塑性的內(nèi)在和外在機(jī)制,以及這些機(jī)制如何促進(jìn)腫瘤生長、增殖、轉(zhuǎn)移和藥物耐受,對我們?nèi)绾卫眉?xì)胞可塑性進(jìn)行抗癌治療至關(guān)重要。
腫瘤發(fā)生的細(xì)胞可塑性
分化細(xì)胞恢復(fù)到干細(xì)胞樣狀態(tài)的能力對腫瘤發(fā)生具有重要意義,一些致癌驅(qū)動因素影響腫瘤發(fā)生過程中的可塑性。抑癌基因如TP53、RB1和PTEN調(diào)節(jié)發(fā)育分化程序,當(dāng)它們功能失調(diào)時,導(dǎo)致癌癥發(fā)生。
例如在腺上皮細(xì)胞中,單能基底干細(xì)胞和管腔干細(xì)胞可以在腫瘤發(fā)生過程中重新獲得多能性。在小鼠前列腺腫瘤發(fā)生過程中,基底細(xì)胞中的Pten缺失促進(jìn)基底向管腔進(jìn)而向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。在小鼠乳腺癌中,磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α(Pik3ca)H1047R的表達(dá)在腫瘤發(fā)生早期誘導(dǎo)祖細(xì)胞的多能性,為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性奠定了基礎(chǔ)。
炎癥也調(diào)節(jié)再生和腫瘤發(fā)生過程中的可塑性。在小鼠小腸中,炎癥后Lgr5+干細(xì)胞丟失,從而誘導(dǎo)Paneth細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期,獲得干細(xì)胞樣特性,并有助于組織再生。在沒有炎癥的情況下,只有腸道干細(xì)胞才能在Apc缺失后誘導(dǎo)腫瘤形成。而Apc和Nfkbia的共同缺失激活了NF-κB信號傳導(dǎo),誘導(dǎo)非干細(xì)胞形成腫瘤,表明炎癥信號可以擴(kuò)大其腫瘤起始能力。
腫瘤生長和增殖的細(xì)胞可塑性
癌癥干細(xì)胞(CSCs)表達(dá)干細(xì)胞樣程序,能夠自我更新,維持腫瘤生長,并產(chǎn)生增殖能力更受限制的腫瘤細(xì)胞。在嚴(yán)格的意義上講,CSC會產(chǎn)生生長和分化潛力更有限的亞群,并永遠(yuǎn)不會恢復(fù)到CSC狀態(tài)。然而,有證據(jù)表明,CSC和非CSC都是可塑性的,并且可能在某些條件下發(fā)生表型轉(zhuǎn)變。例如,異種移植小鼠癌癥類器官中Lgr5+CSCs的基因敲除限制了腫瘤生長而不會導(dǎo)致消退。然后,腫瘤由補(bǔ)充CSC池的增殖性Lgr5-細(xì)胞維持。當(dāng)敲除停止時,Lgr5+CSC再次出現(xiàn),導(dǎo)致腫瘤快速再生,并表明CSC敲除后分化程度更高的腫瘤細(xì)胞具有可塑性。這一發(fā)現(xiàn)得到了患者來源類器官的支持,這表明靶向CSCs而不防止細(xì)胞可塑性的治療是不夠的。
CSC生態(tài)位由異質(zhì)性和相互作用的細(xì)胞群組成,在腫瘤發(fā)生中起主要作用,對CSC調(diào)節(jié)和促進(jìn)癌癥細(xì)胞可塑性至關(guān)重要。血管生態(tài)位是指由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成的一個專門的高度血管化區(qū)域,它通過影響干性、化療耐藥性、侵襲和轉(zhuǎn)移來創(chuàng)造一個允許腫瘤的微環(huán)境。
內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌Wnt和Notch配體以及直接的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用來維持CSC中的干性,內(nèi)皮細(xì)胞還通過IL-8和IL-6的分泌增加侵襲性和增殖。而CSCs可以通過分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)誘導(dǎo)血管小叢形成,進(jìn)而調(diào)節(jié)CSC的更新。
除了在腫瘤發(fā)生過程中吸引和重編程內(nèi)皮細(xì)胞外,CSCs還可以通過模擬血管轉(zhuǎn)分化為內(nèi)皮樣細(xì)胞。腫瘤內(nèi)的低氧水平可能促進(jìn)CSCs干性并獲得內(nèi)皮特征,腫瘤細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的分化已在不同的人類和小鼠癌癥模型中得到證實,但其生物學(xué)相關(guān)性尚不清楚。CAFs通過細(xì)胞因子分泌參與CSC維持,包括HGF、IGF2、TGFβ1、IL-6和多種趨化因子配體,并通過基質(zhì)金屬蛋白酶分泌和膠原和透明質(zhì)酸沉積參與基質(zhì)重塑。
免疫細(xì)胞也是CSC生態(tài)位的關(guān)鍵組成部分。CSC和巨噬細(xì)胞的通訊通過直接相互作用發(fā)生,其中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CSC生態(tài)位促進(jìn)了EMT,誘導(dǎo)CSC中的EphA4表達(dá),這反過來促進(jìn)細(xì)胞因子分泌并維持CSC干性。巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(例如TGF-β、IL-6、Wnt配體)主要通過STAT-3信號傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的干性。
轉(zhuǎn)移級聯(lián)種的細(xì)胞可塑性
轉(zhuǎn)移是通過多步級聯(lián)發(fā)生的,包括癌癥細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫離、局部侵入周圍組織、侵入血管或淋巴管、外滲、繼發(fā)器官定植和繼發(fā)腫瘤生長。越來越多的證據(jù)表明,只有某些腫瘤細(xì)胞亞群,稱為轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞(MIC),能夠形成轉(zhuǎn)移。MIC具有高度可塑性,在整個轉(zhuǎn)移級聯(lián)過程中表現(xiàn)出不同程度的干性、EMT和代謝可塑性。
轉(zhuǎn)移起始
EMT對腫瘤轉(zhuǎn)移非常重要,EMT可以由不同的轉(zhuǎn)錄因子觸發(fā),SNAI1、SNAI2、Twist1、ZEB1和ZEB2被認(rèn)為是EMT的核心轉(zhuǎn)錄因子,可以誘導(dǎo)經(jīng)典的EMT程序,并且通常是共表達(dá)的。EMT促進(jìn)干性,使MIC產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。
在腫瘤發(fā)生過程中,癌癥細(xì)胞的代謝表型可以根據(jù)營養(yǎng)物質(zhì)的可利用性、增殖率和腫瘤突變負(fù)擔(dān)而改變。轉(zhuǎn)移級聯(lián)增加了轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性,以克服營養(yǎng)變化和氧化應(yīng)激,MIC通常表現(xiàn)為厭氧糖酵解增加。在多種癌癥中發(fā)生氧化磷酸化失調(diào),并與EMT和預(yù)后不良相關(guān)。
生態(tài)位對于EMT誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)移起始至關(guān)重要。成纖維細(xì)胞通過分泌細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶來支持腫瘤細(xì)胞,促進(jìn)遷移、侵襲和血管生成,并有利于腫瘤細(xì)胞的可塑性。腫瘤細(xì)胞分泌TGF-β對成纖維細(xì)胞在腫瘤發(fā)生中第一步的募集和激活至關(guān)重要;罨某衫w維細(xì)胞隨后激活TGF-β的自分泌和旁分泌,在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT并促進(jìn)免疫逃逸。此外,巨噬細(xì)胞也影響EMT和腫瘤細(xì)胞的可塑性。
腫瘤細(xì)胞的局部侵襲和播散
處于完全EMT狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞侵入其周圍組織,而混合EMT狀態(tài)促進(jìn)集體遷移,處于前沿的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出比跟隨細(xì)胞更明顯的EMT表型;旌螮MT細(xì)胞集體遷移與可塑性、干性、侵襲性和轉(zhuǎn)移能力增加有關(guān)。接下來,腫瘤細(xì)胞作為循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)侵入血管,其中一些細(xì)胞存活下來,外滲到第二器官。在第二器官中,它們將增殖以實現(xiàn)轉(zhuǎn)移性生長或經(jīng)歷休眠。
單個和聚集性CTC都表現(xiàn)出上皮和間充質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)的變化,在腫瘤進(jìn)展過程中表現(xiàn)出可塑性。不同CTC表型的可塑性已被證明有助于癌癥的進(jìn)展和化療耐藥性。在循環(huán)中,CTC的氧化應(yīng)激增加,為了防止活性氧(ROS)介導(dǎo)的細(xì)胞死亡,腫瘤細(xì)胞增加抗氧化劑的產(chǎn)生。在黑色素瘤中,通過血管遷移的CTC比淋巴管中的CTC受到更高的氧化應(yīng)激和鐵死亡,并依賴鐵死亡抑制劑GPX4生存,而通過淋巴管遷移的CTCs依賴抗氧化劑,如油酸和谷胱甘肽。
腫瘤細(xì)胞通過被血小板包裹并與白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用而在血液中存活。腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的交叉作用是CTC介導(dǎo)的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移所必需的,并促進(jìn)EMT相關(guān)的可塑性。中性粒細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞簇似乎比單獨的腫瘤細(xì)胞簇更具轉(zhuǎn)移性,這是由于腫瘤細(xì)胞中中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)展增加。與血小板的相互作用提供了對血流粉碎力的抵抗力,并通過TGF-β和NF-κB途徑激活誘導(dǎo)EMT。
轉(zhuǎn)移生態(tài)位
轉(zhuǎn)移生態(tài)位是由基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和刺激轉(zhuǎn)移形成的擴(kuò)散信號產(chǎn)生的特定微環(huán)境。越來越多的證據(jù)表明,腫瘤細(xì)胞在定植之前就準(zhǔn)備好了它們的生態(tài)位。轉(zhuǎn)移前生態(tài)位調(diào)節(jié)涉及血管滲漏、駐留細(xì)胞的重編程和骨髓衍生細(xì)胞的募集。一些機(jī)制是由轉(zhuǎn)移部位的播散細(xì)胞誘導(dǎo)的,但原發(fā)性腫瘤也會通過分泌可溶性分子和外泌體進(jìn)行遠(yuǎn)距離重編程。重編程的血管周圍細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞外基質(zhì)成分的增殖和表達(dá)增加,為轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了一個允許的土壤。
轉(zhuǎn)移性定植
間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(MET)的EMT逆轉(zhuǎn)可以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。E-鈣粘蛋白的缺失增加了侵襲性,但其表達(dá)保護(hù)細(xì)胞在傳播過程中免受氧化應(yīng)激,促進(jìn)轉(zhuǎn)移定植。腫瘤細(xì)胞可以使用轉(zhuǎn)移生態(tài)位中基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的E-鈣粘蛋白和N-鈣粘蛋白形成異型連接,促進(jìn)生存和生長。
幾項研究強(qiáng)調(diào)了下調(diào)EMT因子對轉(zhuǎn)移形成的必要性。鱗狀細(xì)胞癌中Twist1介導(dǎo)的EMT促進(jìn)侵襲和CTC循環(huán),而Twist1下調(diào)促進(jìn)轉(zhuǎn)移定植。PRRX1促進(jìn)EMT和胰腺導(dǎo)管腺癌的侵襲,PRRX1的作用后來被證明是由兩種不同的亞型介導(dǎo)的:PRRX1b促進(jìn)EMT、侵襲和遷移,PRRX1a刺激肝轉(zhuǎn)移生長、腫瘤分化和MET。因此,轉(zhuǎn)移性傳播需要從轉(zhuǎn)移級聯(lián)的第一步的PRRX1b切換到后期的PRRX1a。
腫瘤休眠
播散的腫瘤細(xì)胞可以在轉(zhuǎn)移部位進(jìn)入休眠狀態(tài)。這種生長停滯是由于血管形成不良、免疫破壞、缺乏營養(yǎng)和生長因子或通過來自微環(huán)境的抑制信號(例如TGF-β)而導(dǎo)致的增殖和凋亡之間的平衡。休眠細(xì)胞的特征是激活的生存途徑、細(xì)胞周期停滯、持續(xù)的未折疊蛋白反應(yīng)和低氧。休眠使細(xì)胞能夠逃避免疫反應(yīng)和化療,通過成像技術(shù)仍然無法檢測到,但即使在臨床緩解幾年后,也會導(dǎo)致復(fù)發(fā)。
腫瘤細(xì)胞進(jìn)入和退出休眠的機(jī)制尚不完全清楚。休眠細(xì)胞在狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換時表現(xiàn)出可塑性,但EMT或MET是否能促進(jìn)再激活和從休眠中喚醒仍不清楚。休眠受到微環(huán)境的嚴(yán)格控制。轉(zhuǎn)移部位的腫瘤細(xì)胞分泌III型膠原有利于休眠,而富含III型膠原的基質(zhì)的破壞通過盤狀蛋白結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶1介導(dǎo)的STAT1信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)休眠細(xì)胞的覺醒和增殖。衰老過程中微環(huán)境的改變也在進(jìn)入或退出休眠中發(fā)揮作用,成纖維細(xì)胞的年齡相關(guān)變化與黑色素瘤轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。衰老的成纖維細(xì)胞顯示出Wnt拮抗劑sFRP2的分泌增加,其在黑色素瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)對ROS介導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)的抵抗,賦予對治療的抵抗力并增加轉(zhuǎn)移。肺中的老年成纖維細(xì)胞分泌更多的sFRP1并阻斷Wnt5a介導(dǎo)的休眠誘導(dǎo),刺激轉(zhuǎn)移生長。影響微環(huán)境的年齡相關(guān)變化可能解釋了治療多年后轉(zhuǎn)移性病變的復(fù)發(fā)。
小結(jié)
腫瘤細(xì)胞可塑性在癌癥發(fā)生和發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性中發(fā)生著關(guān)鍵的作用。不同的可塑性模式通過增殖狀態(tài)和CSCs參與維持腫瘤生長,這在轉(zhuǎn)移級聯(lián)中也是必不可少的。可塑性還允許腫瘤細(xì)胞逃避選擇性壓力并耐藥。因此,更好地了解腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)可塑性的內(nèi)在和外在機(jī)制,可以為新的治療策略開辟道路,并在不久的將來提高患者的生存率。
參考文獻(xiàn):
1.Cancercell plasticity during tumor progression, metastasis and response to therapy. NatCancer.2023 Aug 3
原文標(biāo)題 : 癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的可塑性
請輸入評論內(nèi)容...
請輸入評論/評論長度6~500個字
圖片新聞
最新活動更多
-
11月19日立即報名>> 【線下論壇】華邦電子與恩智浦聯(lián)合技術(shù)論壇
-
11月29日立即預(yù)約>> 【上海線下】設(shè)計,易如反掌—Creo 11發(fā)布巡展
-
即日-12.26火熱報名中>> OFweek2024中國智造CIO在線峰會
-
精彩回顧立即查看>> 2024(第五屆)全球數(shù)字經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)大會暨展覽會
-
精彩回顧立即查看>> 全數(shù)會2024中國人形機(jī)器人技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展大會
-
精彩回顧立即查看>> OFweek 2024中國激光產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展峰會
-
9 BD新浪潮
- 高級軟件工程師 廣東省/深圳市
- 自動化高級工程師 廣東省/深圳市
- 光器件研發(fā)工程師 福建省/福州市
- 銷售總監(jiān)(光器件) 北京市/海淀區(qū)
- 激光器高級銷售經(jīng)理 上海市/虹口區(qū)
- 光器件物理工程師 北京市/海淀區(qū)
- 激光研發(fā)工程師 北京市/昌平區(qū)
- 技術(shù)專家 廣東省/江門市
- 封裝工程師 北京市/海淀區(qū)
- 結(jié)構(gòu)工程師 廣東省/深圳市