AMPK/MRTF-A信號(hào)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞活化和腎纖維化進(jìn)程
01
文章背景簡介
BACKGROUND INTRODUCTION
人體及動(dòng)物體組織和器官的損傷會(huì)觸發(fā)細(xì)胞和分子水平的反應(yīng),最終導(dǎo)致組織纖維化。 細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的動(dòng)態(tài)沉積和吸收不足會(huì)促進(jìn)組織纖維化和器官功能的慢性喪失。腎纖維化是一種主要的纖維化疾病,是慢性腎臟疾病的標(biāo)志。腎間質(zhì)纖維化的特征在于成纖維細(xì)胞活化以及ECM的過度產(chǎn)生和沉積,這導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)破壞和腎功能逐漸喪失至終末期腎病。
AMPK是細(xì)胞能量狀態(tài)和環(huán)境壓力的保守傳感器,并通過磷酸化調(diào)節(jié)多種酶的活性。AMPK是含有催化(α)亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)(β和γ)亞基的異三聚體復(fù)合物。除調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和代謝外,AMPK在蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞生長、凋亡、細(xì)胞分化、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組和基因轉(zhuǎn)錄中也起著重要作用。最近的研究表明AMPKα1參與了腎纖維化的發(fā)展。然而,AMPK如何調(diào)節(jié)腎纖維化的發(fā)展尚不清楚。
德克薩斯州休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院Yuguo Wang等人在2018年在《Kidney Int》(IF=8.3,醫(yī)學(xué)1區(qū))發(fā)表了題為“AMP-activated protein kinase/myocardin-related transcription factor-A signaling regulates fibroblast activation and renal fibrosis ”的文章。本文研究表明,在腎臟中,AMPKα1誘導(dǎo)了腎纖維化的過程,而靶向破壞AMPKα1抑制了成纖維細(xì)胞的活化并減弱了腎纖維化的發(fā)展。此外,本文證明AMPKα1直接磷酸化cofilin,從而導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組和心肌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-A的核易位,從而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活化和組織纖維化。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.免疫共沉淀
2.免疫組化
3.免疫熒光
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
慢性腎臟疾病是死亡的主要原因,而腎纖維化是導(dǎo)致該疾病進(jìn)展的常見途徑。盡管活化的成纖維細(xì)胞負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和腎臟纖維化的發(fā)展,但成纖維細(xì)胞活化的分子機(jī)制尚未完全了解。本文檢查了AMPK在成纖維細(xì)胞活化和腎纖維化發(fā)展中的功能作用。在腎臟的腎纖維化發(fā)展過程中,AMPKα1被活化。在單側(cè)輸尿管阻塞或局部缺血-再灌注損傷后,特異性敲除AMPKα1的小鼠表現(xiàn)出較少的成肌纖維細(xì)胞、較少的纖維化和較少的腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積。從機(jī)理上講,AMPKα1直接磷酸化cofilin,致使細(xì)胞骨架重塑和心肌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-A入核,從而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生增多。因此,AMPK可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)和心肌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-A核易位來誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化,是腎纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。綜上所述,AMPK可能成為纖維化性腎臟疾病的新型治療靶點(diǎn)。
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相關(guān)鏈接
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在心肌梗塞中,MRTF-A會(huì)控制肌成纖維細(xì)胞激活及纖維化進(jìn)程
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