文章背景簡介

Ras是一種原癌基因,可引起大部分癌癥的發(fā)生。胰腺導管腺癌(PDAC)就是一種由致癌基因Ras突變引起的癌癥,對54個人類KMT(賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶)基因在PDAC中表達水平的分析顯示:SMYD3與PDAC的相關性最為顯著,在一些Ras活性升高的癌癥中,SMYD3表達量增加,并且SMYD3蛋白的表達量隨著PDAC腫瘤的發(fā)展而增加。

PDAC產(chǎn)生于Ras信號激活后腺泡細胞分化為導管樣細胞的過程中。在此過程中,SMYD3可誘導胰腺特異性激活K-Ras的腫瘤。SMYD3是腺泡細胞形成導管所必需的。Ras通路的激活經(jīng)常發(fā)生在肺腺癌中,肺腺癌也是一種高SMYD3表達的癌癥。在成年Kras+/LSL-G12D小鼠氣管內(nèi)注射一種表達Cre重組酶(Ad-Cre)的腺病毒,導致在12周內(nèi)出現(xiàn)非典型腺瘤性增生(AAH)和肺腺瘤,相比之下,在Ad-Cre感染后16周、20周或更長時間,缺乏SMYD3的小鼠比對照組小鼠產(chǎn)生明顯更小和更少的晚期腫瘤,表明SMYD3的缺失阻礙了從腺瘤到腺癌的關鍵轉(zhuǎn)變。通過后續(xù)實驗,證明SMYD3的靶點為MAP激酶途徑的MAP3K2。細胞質(zhì)激酶MAP3K2會在多種應激和有絲分裂刺激下被激活,并將信號傳遞給下游的MAP激酶成員(如ERK1/2和ERK5)。當EGF用于激活人肺癌和胰腺癌細胞中的ERK1/2時也需要SMYD3的參與。

小劑量使用MEK1/2抑制劑曲美替尼會抑制Kras突變小鼠的pERK1/2水平和腫瘤病變的形成,足以阻斷SMYD3基因敲除后的腫瘤發(fā)生和ERK1/2磷酸化激活,表明SMYD3在腫瘤發(fā)生中可能與MEK1/2信號通路存在協(xié)同作用。

Pawel K． Mazur 等人,于2014年6月在《Nature》(IF=15．21,綜合性期刊 1區(qū))發(fā)表,題為“SMYD3 links lysine methylation of MAP3K2 to Ras-driven cancer ”。本篇文章主要以Ras信號激活的癌癥為主要實驗對象,研究了SMYD3及MAP信號中主要成員MEK1/2和ERK1/2之間的關系。SMYD3可以使MAP3K2甲基化,MAP3K2的SMYD3甲基化與ERK1/2的磷酸化并無直接關系,以及PP2A的積累負反饋調(diào)節(jié)癌癥進程。

所用到的主要方法

(1)建立胰腺癌小鼠模型

(2)胰腺上皮組織塊的免疫熒光

(3)免疫組化

(4)免疫印跡分析

(5)癌細胞異種移植

文章主要內(nèi)容摘要

賴氨酸甲基化信號的解除已成為調(diào)控癌癥發(fā)病機制中的一個常見病因,一些組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(KMTs)的抑制劑正被開發(fā)為化療制劑。大量細胞質(zhì)甲基轉(zhuǎn)移酶,如SMYD3(SET和MYND結構域蛋白3),在許多人類腫瘤中過度表達。然而,SMYD3調(diào)節(jié)腫瘤途徑的分子機制及其與體內(nèi)腫瘤發(fā)生的關系還不清楚。

本文發(fā)現(xiàn)SMYD3可以使MAP3K2甲基化而后增加了MAP激酶信號傳導,促進Ras驅(qū)動的癌變形成。利用小鼠胰腺導管腺癌(PDAC)和肺腺癌(LAC)模型,分析表明降低SMYD3的催化活性可以抑制Ras信號途經(jīng)并降低腫瘤的發(fā)生。

本研究利用蛋白質(zhì)陣列技術鑒定出MAP3K2激酶是SMYD3作用的唯一靶點。在癌細胞系中,SMYD3介導的MAP3K2賴氨酸260處甲基化增強了Ras/Raf/MEK/ERK信號傳導。MAP激酶途徑的關鍵負調(diào)控因子PP2A磷酸酶復合物可與MAP3K2結合,這種蛋白間的相互作用會被甲基化所阻斷。本文結果闡釋了賴氨酸甲基化在癌細胞細胞質(zhì)激酶信號級聯(lián)中的新作用,并確定了SMYD3在調(diào)節(jié)致癌Ras信號中會起到關鍵作用。