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圣裘德兒童研究醫(yī)院(St． Jude Children's Research Hospital)的專(zhuān)家們正在推進(jìn)對(duì)一種潛在的阿爾茨海默病治療方法的研究。這項(xiàng)工作的重點(diǎn)是LC3相關(guān)的內(nèi)吞作用(LANDO)及其在神經(jīng)炎癥中的作用。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在8月14日的《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)雜志上。

研究人員之前在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了LANDO通路,小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),當(dāng)這一通路所需的基因被刪除時(shí),阿爾茨海默病在小鼠模型中的進(jìn)展會(huì)加速。研究人員還表明,LANDO可以預(yù)防神經(jīng)炎癥,這是阿爾茨海默病的特征之一。

在繼續(xù)研究LANDO的同時(shí),研究人員發(fā)現(xiàn)了ATG16L蛋白的一種新功能。這種蛋白質(zhì)對(duì)自噬是至關(guān)重要的,自噬是細(xì)胞在壓力或能量剝奪期間循環(huán)利用其成分的正常過(guò)程。雖然ATG16L對(duì)自噬很重要,但它也可以在LANDO中發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn),如果ATG16L中稱(chēng)為WD結(jié)構(gòu)域的區(qū)域被刪除,當(dāng)自噬繼續(xù)時(shí),LANDO被抑制。

該研究于8月14日發(fā)表在《Science Advances》雜志上

“我們是在腦瘤研究的背景下了解到這一通路的,但它對(duì)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病有著重要的意義,” 圣裘德免疫系主任、資深作者Douglas Green博士說(shuō),“我們已經(jīng)在一個(gè)獨(dú)特的小鼠模型中證明了LANDO的缺乏,加上衰老,會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病,而且有證據(jù)表明人類(lèi)的情況也是如此�！�

Douglas R． Green博士

阿爾茨海默病研究的模型

阿爾茨海默病研究中使用的大多數(shù)小鼠模型都依賴(lài)于基因改變來(lái)重現(xiàn)疾病。在這項(xiàng)工作中,研究人員使用了一種新的模型,它的具體缺陷是ATG16L的WD區(qū)域。這意味著該模型正常地進(jìn)行自噬,但缺乏LANDO通路。到小鼠兩歲時(shí),它們表現(xiàn)出的癥狀和病理與人類(lèi)阿爾茨海默病相似。這一自發(fā)的阿爾茨海默病模型是第一個(gè)通過(guò)刪除單一蛋白結(jié)構(gòu)域(ATG16L上的WD)而創(chuàng)建的,此前該蛋白結(jié)構(gòu)域與阿爾茨海默病沒(méi)有關(guān)聯(lián)。

研究人員還分析了人類(lèi)阿爾茨海默病的組織樣本,觀察包括ATG16L在內(nèi)的調(diào)節(jié)LANDO的蛋白質(zhì)的表達(dá)。在阿爾茨海默病患者中,這些蛋白的表達(dá)減少了50%以上。這一發(fā)現(xiàn)表明,在小鼠模型和人類(lèi)模型中,LANDO的缺乏與衰老可能導(dǎo)致阿爾茨海默病之間存在相關(guān)性。

圣裘德兒童研究醫(yī)院

一種治療策略應(yīng)運(yùn)而生

減少神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是治療阿爾茨海默病的一種潛在方法。為了治療他們的新小鼠模型,研究人員使用了一種可以抑制炎性體的化合物——一種激活促炎免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)復(fù)合物。科學(xué)家們瞄準(zhǔn)了阿爾茨海默病患者中負(fù)責(zé)神經(jīng)炎癥的炎性體。研究人員分析了該模型的行為,發(fā)現(xiàn)了認(rèn)知能力和記憶力改善以及神經(jīng)炎癥減少的證據(jù)。

“這項(xiàng)工作鞏固了LC3相關(guān)的內(nèi)吞作用(LANDO)作為防止炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生的途徑,”第一作者、圣裘德免疫學(xué)博士Bradlee Heckmann說(shuō),“雖然關(guān)于LANDO的大量數(shù)據(jù)表明它在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中扮演著重要的角色,但它也很有可能被定位為一種治療癌癥甚至是依賴(lài)類(lèi)似過(guò)程生存的傳染病的藥物�！�

Bradlee Heckmann博士

參考文獻(xiàn)

Source:St． Jude Children's Research Hospital

Targeting the LANDO pathway holds a potential clue to treating Alzheimer's disease

Reference:

Noncanonical function of an autophagy protein prevents spontaneous Alzheimer’s disease

View ORCID ProfileBradlee L． Heckmann1,*, Brett J． W． Teubner2, View ORCID ProfileEmilio Boada-Romero1, Bart Tummers1, View ORCID ProfileClifford Guy1, Patrick Fitzgerald1, View ORCID ProfileUlrike Mayer3, Simon Carding4, View ORCID ProfileStanislav S． Zakharenko2, View ORCID ProfileThomas Wileman4,5 and View ORCID ProfileDouglas R． Green1,*

See all authors and affiliations

Science Advances  14 Aug 2020:

Vol． 6, no． 33, eabb9036

DOI: 10．1126/sciadv．a(chǎn)bb9036

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