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憑借伊布替尼（Imbruvica）和維奈克拉（Venclexta）兩大爆款產(chǎn)品，艾伯維成為全球名副其實的“血液瘤之王”。

可在絢麗的光環(huán)背后，艾伯維卻出現(xiàn)長達七年的血液瘤產(chǎn)品空窗期，第三款血液瘤產(chǎn)品Epkinly在2023年5月才姍姍來遲，此時距維奈克拉上市已經(jīng)有七年之久。

世人皆知艾伯維正處于“后修美樂”時代，正在極力尋找新的業(yè)績增長點。但少有人知，艾伯維的血液瘤領域遭遇的挑戰(zhàn)遠比自免領域更大：核心產(chǎn)品伊布替尼遭遇挑戰(zhàn)，CAR-T療法的風口又遺憾錯過。強生、諾華、阿斯利康、百濟神州都對“血液瘤”虎視眈眈，艾伯維正在竭盡全力地捍衛(wèi)王座。

自免業(yè)務與血液瘤業(yè)務雙雙衰退的情況下，市場并沒有正視艾伯維所遭遇的危機。

01“血液瘤之王”如何煉成？

艾伯維的前身是百年歷史積淀的雅培，后在2011年獨立拆分，并于2013年正式登陸美股市場。

上市之初，艾伯維只能算得上是一家擁有明星大單品修樂美（阿達木單抗）的Biotech公司，市場對它的預期并不高。但讓華爾街沒有想到的是，上市后的三年時間中，艾伯維居然連續(xù)孵化出伊布替尼和維奈克拉這兩款重磅血液瘤藥物，從而確立了“自免+血液瘤”雙主線發(fā)展路徑。

維奈克拉既是全球唯一獲批的Bcl-2抑制劑，也是艾伯維“二十年磨一劍”的重磅自研產(chǎn)品。Bcl-2蛋白是一種抑制細胞凋亡的蛋白，于1983年被首次發(fā)現(xiàn)，正是由于它的高表達，才造就了腫瘤細胞頑強的生命力。因此，如果科學家能夠有效地抑制Bcl-2蛋白表達，就能引發(fā)腫瘤細胞的凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用。

雖然Bcl-2蛋白的機理已經(jīng)十分明確，可由于Bcl-2蛋白屬于PPI結合（蛋白－蛋白結合），結合界面很大，很難通過設計小分子達到阻斷結合的目的。同時，與Bcl-2結合的口袋又比較大，有13～15個氨基酸，因此設計難度也很大。此外，Bcl-2靶點還存在藥物輸送的問題，進一步增加了成藥難度。

極為嚴苛的成藥條件，導致藥企在Bcl-2靶點失敗連連，而艾伯維之所以成功正是因為解決了這一系列成藥問題。

1996年，時任雅培藥物研發(fā)總監(jiān)StephenW.Fesik在《科學》雜志發(fā)表了一篇關于片段化藥物設計（FBDD）的論文，從而找到了全新的解題路徑。針對Bcl-2靶點結合面太大的問題，F(xiàn)esik并沒有遵循傳統(tǒng)路徑，而是通過將結合口袋切割成兩個片段的方式破局，只要能夠找到與每個片段相結合的小分子，再將他們結合起來，就有望攻克Bcl-2靶點的難題。

于是，艾伯維團隊就按照這個思路開始進行研發(fā)，可還是在Bcl-2靶點上出現(xiàn)連續(xù)失敗。艾伯維最先找到的化合物是ABT-737，雖然藥學特性不錯，但必須注射給藥，而且動物模型并不理想，因此最終被遺憾放棄；之后艾伯維又選定了ABT-263，可以同時靶向Bcl-2 和Bcl-xL兩個靶點，可惜的是這款藥物雖然進入臨床，但最終還是因Bcl-xL在成熟的外周血小板中表達，而極容易引發(fā)血小板減少的副作用。

兩次失敗的嘗試并沒有毀滅艾伯維對于Bcl-2靶點的期待，2007年6月基因泰克也開始加入Bcl-2抑制劑的聯(lián)合研發(fā)，合力選出了ABT-199這個較為完美的化合物，并最終于2016年成功上市。

或許正是因為艾伯維在血液瘤領域的專注，讓他們在研發(fā)Bcl-2抑制劑的過程中，發(fā)現(xiàn)了伊布替尼的價值。2015年5月，艾伯維堵上全部身家，以210億美元的天價，并購了Pharmacyclics公司，從而將伊布替尼收入囊中。

通過復盤艾伯維的這段歷史，投資者不難發(fā)現(xiàn)，艾伯維能夠成為“血液瘤之王”并非偶然，而是建立在長達二十年的持續(xù)研發(fā)之上。盡管伊布替尼是資本并購的產(chǎn)物，但敢于以210億美元的天價去豪賭，這本就是一種認知上的勝利。

02空白的七年

艾伯維的兩款血液瘤產(chǎn)品上市后，迅速取得了驕人的銷售成績。

伊布替尼是全球首個上市的BTK抑制劑，已經(jīng)在血液瘤治療中扮演基石藥物的角色。商業(yè)化方面，在艾伯維并購Pharmacyclics公司之前，強生就拿下了伊布替尼的海外權益，因此伊布替尼實際擁有艾伯維和強生兩強的商業(yè)化渠道。先發(fā)優(yōu)勢疊加營銷優(yōu)勢，促使伊布替尼上市后迅速放量，其全球總營收也由2014年的6.92億美元，飆升至2021年的111.68億美元。

維奈克拉雖然沒有伊布替尼這般強勢的業(yè)績表現(xiàn)，但其是目前全球唯一獲批的Bcl-2抑制劑，因此在2016年上市后同樣快速放量，至2023年維奈克拉的營收已經(jīng)達到22.88億美元，且仍有希望繼續(xù)保持高速增長態(tài)勢。

更為關鍵的是，作為血液瘤兩大核心治療藥物，伊布替尼與維奈克拉之間還產(chǎn)生了協(xié)同效應，伊布替尼與維奈克拉聯(lián)用治療慢性淋巴細胞白血病療效顯著，艾伯維有望通過兩大核心藥物建立起一道穩(wěn)固的血液瘤護城河。

圖：艾伯維血液瘤產(chǎn)品縱覽，來源：錦緞研究院

然而，盡管兩大核心藥物增長趨勢喜人，但艾伯維卻在此后很長一段時間內(nèi)陷入血液瘤研發(fā)真空期。直至2023年5月，F(xiàn)DA才加速批準艾伯維與Genmab共同開發(fā)的CD3/CD20雙特異性抗體Epkinly用于治療復發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

作為FDA批準的首款治療DLBCL的雙抗產(chǎn)品，Epkinly的前景被市場寄予厚望，但這卻無法掩蓋艾伯維血液瘤領域競爭力下降的事實。雖然伊布替尼與維奈克拉依舊是當下最成功的血液瘤產(chǎn)品，但他們卻都極有可能面臨后來者競爭的問題。

百濟神州的澤布替尼、阿斯利康的阿卡替尼均“頭對頭”戰(zhàn)勝了伊布替尼，他們正在快速瓜分伊布替尼的市場份額，尤其是百濟神州的澤布替尼增速更是明顯領先于競爭對手們。迫于無奈，艾伯維只得通過專利戰(zhàn)的方式，意圖延緩澤布替尼在美國市場的銷售。

圖：全球BTK抑制劑競爭格局，來源：錦緞研究院

與之相比，維奈克拉的競爭環(huán)境明顯更優(yōu)，其依然是唯一獲批的Bcl-2抑制劑。但在這個賽道中，百濟神州、亞盛醫(yī)藥、復星醫(yī)藥、諾誠健華全部投入重金研發(fā)，其中百濟神州、亞盛醫(yī)藥均已進入臨床三期，極有可能誕生全球第二款Bcl-2抑制劑。

兩大靶點之外，CAR-T療法可以算得上是近些年最熱門的血液瘤療法手段。諾華、吉利德已經(jīng)在CAR-T療法迭代了多代產(chǎn)品，強生也看準機會拿下了傳奇生物CAR-T療法的一半權益，而“血液瘤之王”艾伯維卻在CAR-T療法折戟沉沙，其在2023年終止了與Caribou Biosciences聯(lián)合開發(fā)的兩款通用CAR-T產(chǎn)品。

CAR-T賽道的失利只是艾伯維腫瘤領域不得志的縮影。僅2023年中，艾伯維就“退貨”了多款腫瘤管線，涵蓋ADC、單抗、三款、CAR-T等多個熱門領域。由此不難看出，艾伯維管理層對于過去幾年腫瘤管線的規(guī)劃也是難言滿意的。

圖：2023年艾伯維退貨一覽，來源：錦緞研究院

不過，艾伯維并未就此放棄CAR-T療法，今年1月艾伯維與Umoja Biopharma達成總額超過14億美元的合作協(xié)議，兩家公司將利用Umoja專有的VivoVec平臺，在腫瘤學領域開發(fā)多個原位生成的CAR-T藥物，這足以說明艾伯維是看好CAR-T賽道未來的，只不過它已經(jīng)錯失了第一波風口。

03悄然開啟的艾伯維2.0

喜提2023年“退貨王”，這足以表明艾伯維全面轉(zhuǎn)變的決心。管線全面調(diào)整背后，實則公司管理層也在進行一次大規(guī)模“換血”。

去年4月初，艾伯維中國區(qū)總經(jīng)理歐思朗突然離職。對于歐思朗的離開，行業(yè)普遍觀點都是較為意外。歐思朗已經(jīng)在艾伯維中國工作十年，早在2013年艾伯維從雅培拆分的時候，歐思朗就加入艾伯維擔任中國區(qū)總裁，其一直都是艾伯維中國的實際領導人。

接任歐思朗出任艾伯維中國區(qū)總經(jīng)理的是擁有25年醫(yī)藥行業(yè)工作經(jīng)驗的董莉君，她曾擔任羅欣藥業(yè)中國首席運營官，成功地重構了公司的商業(yè)化運營團隊。從艾伯維中國“話事人”更替的動向看，艾伯維顯然是希望從中國區(qū)獲得更多的業(yè)績增長。

實際上，過往6年艾伯維中國區(qū)業(yè)務表現(xiàn)亮眼，在2018年時中國區(qū)業(yè)務營收僅為1.52億美元，而到了2023年已經(jīng)增長到9.5億美元。雖然對于年營收超500億美元的艾伯維來說，中國區(qū)營收依然僅占總營收的1.7%，但高速增長的趨勢顯然讓艾伯維看到了更大的潛力。

圖：艾伯維中國區(qū)營收情況，來源：錦緞研究院

中國區(qū)“換帥”只是艾伯維一系列改變的縮影。今年7月，艾伯維首席執(zhí)行官 Richard A. Gonzalez正式退休，改由首席運營官Robert A. Michael接任。值得注意的是，Gonzalez同樣是執(zhí)掌艾伯維11年的老臣，他在雅培工作了30年時間，一手策劃了艾伯維的獨立。

隨著歐思朗、Gonzalez等一批“老人”的退出，艾伯維即將迎來一個全新的時代。如果將此前十年劃分為艾伯維1.0時代，那么其顯然是成功的。依托于爆款藥物修美樂，以及兩款血液瘤爆款，艾伯維成為全球最炙手可熱的創(chuàng)新藥明星公司，市值一度達到3500億美元。

但同時，艾伯維1.0時期的問題也隨著時間開始逐漸顯現(xiàn)。艾伯維的專利懸崖，血液瘤領域“空白的七年”，都足以表明艾伯維最核心的競爭力實則是有所下降的。雖然公司規(guī)模越來越大，但市場對于公司的預期也越來越高，顯然公司需要更多改變?nèi)ミm應市場的要求。

如果說艾伯維1.0時代主要解決的是企業(yè)如何生存的“打江山”問題，那么艾伯維2.0時代需要解決的就是怎樣才能延續(xù)增長的“守江山”問題。這對于公司管理層的資本布局，以及營銷效率都提出了更高的要求。當然，一系列改變究竟能夠取得怎樣的結果，這就依然需要時間來給我們答案了。

       原文標題 : 血液瘤之王“空白的七年”