如果說雙抗藥物是單抗藥物升級(jí)后的下一代，那么PEG雙鏈接子技術(shù)就是傳統(tǒng)PEG單鏈子技術(shù)的新一代升級(jí)。

PEG雙鏈接子技術(shù)的出現(xiàn)，不僅讓難以突破的雙抗ADC變成現(xiàn)實(shí)，還讓“三抗”（三重免疫作用）藥物成為了可能。

什么是PEG？PEG技術(shù)在藥物開發(fā)過程中扮演著怎樣的角色？為什么抗體藥市場遲遲沒有出現(xiàn)雙抗ADC和“三抗”藥物？PEG雙鏈接子技術(shù)為何能夠改變這一局面？帶著這一系列的問題，動(dòng)脈網(wǎng)（微信號(hào)：vcbeat）專訪了深圳康源久遠(yuǎn)生物技術(shù)有限公司（簡稱：康源久遠(yuǎn)）創(chuàng)始人劉樹民博士，該公司也是目前世界上唯一一家擁有PEG末端雙特異性鏈接子專利的公司。

康源久遠(yuǎn)創(chuàng)始人 劉樹民博士

1歷史：PEG耦合蛋白質(zhì)，長效藥登上時(shí)代舞臺(tái)

PEG即聚乙二醇，是新藥開發(fā)中廣泛使用的一種成分。

上世紀(jì)60年代末，由于市面上還未出現(xiàn)DNA重組技術(shù)，科研人員在制備藥物時(shí)常使用動(dòng)物來源的蛋白質(zhì)，這導(dǎo)致出現(xiàn)了嚴(yán)重的免疫原性問題。美國新澤西羅格斯大學(xué)的Davis教授在新藥研發(fā)時(shí)，將臨床上作為輔料廣泛使用的PEG耦合到蛋白質(zhì)上，從而降低了免疫源性，延長了半衰期。這就是長效藥的雛形。

這種將PEG耦合到蛋白質(zhì)的行為又稱之為蛋白質(zhì)的聚乙醇化，其本質(zhì)是一種藥物輸送技術(shù)。

將活化的PEG與蛋白質(zhì)分子偶聯(lián)，可以改善蛋白質(zhì)的三維空間狀態(tài)，致使蛋白質(zhì)的各種生物化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，包括能夠讓蛋白質(zhì)的溶解度及化學(xué)穩(wěn)定性增加、抵抗蛋白酶水解的能力提高、免疫原性和毒性降低或消失、體內(nèi)半衰期延長、血漿清除率降低等。

1981年，Davis教授和他研究生Abuchowski一起成立了基于蛋白質(zhì)聚乙醇化的生物醫(yī)藥公司Enzon（安龍）；1990年，Enzon開發(fā)的全球首個(gè)蛋白質(zhì)聚乙醇化藥物ADAGEN獲得FDA批準(zhǔn)上市；緊接著，1994年Enzon開發(fā)的第二個(gè)聚乙醇化藥ONCASPAR又獲批上市。

2000年Schering－Plough（先靈葆雅）的新藥PEGINTRON、2002年Roche（羅氏）的新藥PEGASYS等都是采用Enzon的聚乙醇化技術(shù)開發(fā)的藥物。截止目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的聚乙醇化藥物有20個(gè)。聚乙醇化藥物成為除了單克隆抗體以外成藥性最高的一個(gè)藥物開發(fā)技術(shù)。

值得一提的是，康源久遠(yuǎn)的創(chuàng)始人劉樹民博士正是來自于Enzon公司，并在該公司工作了13年，曾帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成了包括第二代ONCASPAR（ASPARLAS）和ADAGEN （REVCOVI）在內(nèi)的多個(gè)聚乙醇化藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和FDA報(bào)批。

康源久遠(yuǎn)另一位聯(lián)合創(chuàng)始人烏德春是劉樹民博士在Enzon公司的同事，有機(jī)合成專家。烏德春在Enzon工作近20年，主要負(fù)責(zé)聚乙醇化的鏈接子設(shè)計(jì)開發(fā)，參與過多代鏈接子技術(shù)的升級(jí)，同時(shí)是多個(gè)專利的發(fā)明人。

劉樹民博士介紹道，在Enzon工作期間，他和烏德春一起合作多個(gè)蛋白質(zhì)聚乙醇化化項(xiàng)目，烏德春負(fù)責(zé)PEG鏈接子，劉樹民博士負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)聚乙醇化，二人工作上相輔相成，協(xié)作共進(jìn)。這也為未來二人齊心協(xié)力創(chuàng)建康源久遠(yuǎn)打下了良好的基礎(chǔ)。

2創(chuàng)新：攻克雙抗藥物輕重鏈錯(cuò)配難點(diǎn)，PEG單鏈接升級(jí)雙鏈接子

在過去30年里，聚乙醇化技術(shù)的進(jìn)步主要表現(xiàn)鏈接子技術(shù)的進(jìn)步上，從最早期的非特異性鏈接，到定點(diǎn)特異性鏈接，再到可以降解、緩釋的連接子技術(shù)，這些都是PEG通過一個(gè)化學(xué)鏈接子與一個(gè)藥物靶點(diǎn)結(jié)合的形式。

PEG技術(shù)的發(fā)展

2013年，關(guān)于雙特異抗體（雙抗）的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)逐步被報(bào)道，雙抗藥物的開發(fā)變得火熱了起來。劉樹民博士和烏德春一直關(guān)注著腫瘤抗體藥領(lǐng)域的發(fā)展，自然注意到了雙抗藥物開發(fā)的技術(shù)難點(diǎn)——在雙抗藥物制備過程中，由于兩個(gè)原始抗體的重鏈、輕鏈之間的錯(cuò)配，會(huì)產(chǎn)生難以分離的雜質(zhì)，從而到導(dǎo)致藥物開發(fā)及純化變得異常困難。

“當(dāng)時(shí)我們就想，如果能夠開發(fā)出兩個(gè)鏈接子，分別一對(duì)一特異性連接到兩個(gè)抗體片段上，就有機(jī)會(huì)避免雜質(zhì)的產(chǎn)生，攻克這個(gè)技術(shù)難點(diǎn)�！眲�樹民博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)。

帶著這個(gè)idea，劉樹民博士和烏德春在2015年底美國新澤西州建立了實(shí)驗(yàn)室“普林斯頓久遠(yuǎn)（PEB）”，專門開發(fā)這種雙抗技術(shù)；2017年，二人基于擅長的PEG技術(shù)完成了雙鏈接子的開發(fā)，并申請(qǐng)了PEG末端雙特異性鏈接子專利，成為目前世界上唯一擁有該專利的共同發(fā)明人。

這種PEG雙鏈接子技術(shù)能夠通過鏈接子的特異性在體外按照順序鏈接結(jié)合到不同靶點(diǎn)的抗體片段，巧妙地避開了因錯(cuò)配導(dǎo)致的雜質(zhì)，提高藥物開發(fā)的成功率。

2018年7月，劉樹民博士和烏德春的研發(fā)成果受到了分享資本的關(guān)注，遂引薦二人來到深圳成立了康源久遠(yuǎn)。同時(shí)，康源久遠(yuǎn)完成了對(duì)美國PEB的收購，PEB成為康源久遠(yuǎn)的全資子公司。

康源久遠(yuǎn)的發(fā)展歷程

3應(yīng)用：PEG雙鏈接子技術(shù)藍(lán)圖，助力實(shí)現(xiàn)雙抗ADC、三重免疫等

如果說康源久遠(yuǎn)的初心是解決雙抗藥物的輕重鏈錯(cuò)配問題，那么在后續(xù)關(guān)于PEG雙鏈接子技術(shù)的研究，讓團(tuán)隊(duì)找到了該技術(shù)更廣闊的應(yīng)用前景。

運(yùn)用兩個(gè)特異性不同的鏈接子對(duì)現(xiàn)有藥物靶點(diǎn)進(jìn)行組合，拓展了現(xiàn)有藥物靶點(diǎn)的應(yīng)用，并能夠成功克服原有藥物研發(fā)領(lǐng)域的一些技術(shù)壁壘，例如雙抗ADC、三重免疫等。康源久遠(yuǎn)基于該技術(shù)依照分子的組合，布局了三大專利領(lǐng)域。

PEG雙鏈接子技術(shù)的三大應(yīng)用

如果是連接兩個(gè)抗體片段scFv就形成了利用PEG代替Fc的雙抗技術(shù)平臺(tái)；如果連接抗體、細(xì)胞因子組成的重組蛋白，就形成了多重免疫藥物的開發(fā)技術(shù)；如果用一個(gè)鏈接子連接小分子藥物，另一個(gè)鏈接子連接一個(gè)scFv的雙抗，就形成了雙抗ADC藥物。

這是康源久遠(yuǎn)基于PEG雙鏈接子技術(shù)開發(fā)的三個(gè)主要應(yīng)用場景。未來，公司將會(huì)利用該技術(shù)對(duì)現(xiàn)有的靶點(diǎn)做出更多的組合，開發(fā)出更多的藥物。

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雙抗ADC

ADC即抗體偶聯(lián)藥物。到目前為止，市面上僅有8款單抗ADC藥物落地，雙抗ADC還沒有獲批上市的藥物。而在臨床研究上，只有不到5款的雙抗ADC正在進(jìn)行不同階段的前期臨床試驗(yàn)。

極少的雙抗ADC進(jìn)入臨床，其大部分原因在于ADC制備過程中，追求高藥物／抗體比（DAR）會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的不穩(wěn)定，從而造成毒性增強(qiáng)；其次疏水性小分子細(xì)胞毒化合物也會(huì)直接影響ADC的其它各類重要屬性，而用現(xiàn)有的偶聯(lián)技術(shù)得到的雙抗ADC對(duì)藥物的成藥性，體內(nèi)的穩(wěn)定性、毒性、內(nèi)吞等都有不同程度的負(fù)面影響。

不過康源久遠(yuǎn)的PEG雙鏈接子技術(shù)剛好可以解決這些技術(shù)難題：應(yīng)用雙抗ADC技術(shù)把藥物連接在PEG上，將形成的聚乙醇偶聯(lián)藥物再與雙抗連接，這樣就可以克服傳統(tǒng)制備及應(yīng)用ADC的不足。

劉樹民博士表示，目前康源久遠(yuǎn)的該項(xiàng)技術(shù)正處于開發(fā)階段，初始的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明研究方向和路線的正確性。

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三重免疫

單抗藥物治療實(shí)體瘤的臨床響應(yīng)率低一直是醫(yī)療界的一大痛點(diǎn)，以乳腺癌為例，單藥赫賽汀的臨床響應(yīng)率約18％，剩余近80％的患者無法受益于該種抗體藥治療，讓更多的患者受益于抗體療法的治療成為臨床上亟待解決的一個(gè)技術(shù)難題。

事實(shí)上采用抗CD3／抗PDL1的雙特異性抗體可以增強(qiáng)免疫殺傷作用，提高患者的臨床響應(yīng)率。然而由于抗CD3／抗PDL1雙特異性抗體同時(shí)采用了高效殺滅癌細(xì)胞的重導(dǎo)T細(xì)胞效應(yīng)和免疫檢查點(diǎn)阻斷效應(yīng)（PD1／PDL1），一些表達(dá)PD－L1的正常組織細(xì)胞細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等也可能會(huì)被殺滅，從而導(dǎo)致毒副作用的產(chǎn)生，以及降低抗腫瘤效應(yīng)。

為了解決抗CD3／抗PDL1可能產(chǎn)生的毒副作用，康源久遠(yuǎn)引入了兩個(gè)細(xì)胞因子“帽子”，通過屏蔽抗體的活性結(jié)合部位，使藥物不能對(duì)正常組織中表達(dá)PD－L1的細(xì)胞產(chǎn)生殺滅作用，從而達(dá)到避免毒副作用的效果。

康源久遠(yuǎn)設(shè)計(jì)的三重免疫治療藥物的結(jié)構(gòu)，包括了高效免疫殺傷作用的T細(xì)胞重導(dǎo)效應(yīng)、免疫檢查點(diǎn)阻斷治療效應(yīng)、細(xì)胞因子免疫治療效應(yīng)。三重免疫作用具有協(xié)同作用，最終達(dá)到“1＋1＋1＞3”的效果。

據(jù)悉，康源久遠(yuǎn)已啟動(dòng)了A輪融資，計(jì)劃募集資金6000萬人民幣，主要用于核心管線的中美雙報(bào)、后續(xù)產(chǎn)品的研發(fā)，以及推進(jìn)臨床一期試驗(yàn)。

作者：王嬋