本周最新一期 Science 雜志封面,介紹了基因型-組織表達(GTEx)項目長達 10 年研究成果的最后一個部分。

GTEx 項目是一項國際合作研究,旨在旨在建立全面的公共資源來研究組織特異性基因的表達和調控。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院資助,研究成果最終以 15 篇論文的形式發(fā)表在 Science、Cell 等頂尖期刊中。

其中一部分研究由紐約基因組中心核心教員,哥倫比亞大學副教授 Lappalainen 博士領導,揭示了人類的遺傳變異如何影響基因調控并增加患病風險,并描繪了遺傳變異圖譜。

影響疾病風險的基因變異機制

事實上,大多數對疾病風險有影響的遺傳變異都位于基因以外的區(qū)域。長期以來,人們認為這些遺傳變異可通過影響基因調控的方式參與疾病發(fā)生發(fā)展,但二者之間的關系仍不清楚。GTEx 數據為解決該問題提供了一個重要的工具。

在該研究中,GTEx 項目基于 GTEx 的 8 個數據集,對數以萬計的調控變異進行了深入調查。這些數據集包括 838 名捐贈者 49 個組織的 15201 份 RNA 測序樣本和每個捐贈者的全基因組測序數據。

該團隊將 GTEx 數據與疾病和其他性狀的大規(guī)模全基因組關聯研究相結合,進一步詳細闡述了編碼區(qū)和非編碼區(qū)的遺傳效應如何影響基因表達和剪接調控,這也是疾病的驅動因素。

Lappalainen 博士表示,在這項研究中,數十名科學家結合他們的專業(yè)知識,建立了基因調控變異的圖譜,以及理解了遺傳變異的核心生物學。

此外,Lappalainen 博士還參與了 GTEx 聯盟發(fā)布的其他幾篇論文,其中一篇發(fā)表在 Science 上的研究中,他們對 GTEx 組織中不同細胞類型的基因表達進行了計算分析,以此更好地發(fā)現影響疾病風險的基因變異背后的機制。

另一篇發(fā)表在 Genome Medicine 中的論文,描述了一種實驗方法的開發(fā)和應用,該方法使用 CRISPR 基因組工程技術分析來自 GTEx 和罕見疾病患者的調節(jié)變異。同樣發(fā)表在 Genome Medicine 中的論文描述了 GTEx 等位基因特異性表達資源。

另一篇 Science 上還發(fā)布了由芝加哥大學和西北大學 Barbara E． Stranger 領導的性別對基因調控和罕見基因變異影響的論文。

該研究顯示,在每種類型的人體組織中,性別對基因表達的影響雖小,但很重要。也就是說,成年男性和女性中基因表達水平不同,且參與了不同的生物過程,包括對藥物的反應,懷孕期間血糖水平的控制,以及癌癥。

這些發(fā)現表明了在人類遺傳學和基因組學研究中將性別作為生物變量的重要性。

男女之間基因的差異表達

事實上,如果特定的基因或遺傳變異對男性和女性的某一特征作用不同,這意味著要尋找不同性別的生物標記物、治療方法、藥物劑量等。在未來,這可能會成為個性化醫(yī)療的一個重要組成部分。

本研究由來自芝加哥大學和西北大學 Barbara E． Stranger 領導,基因調控中心(CRG)的研究人員,Sant Pau 生物醫(yī)學研究所、巴塞羅那大學和世界各地的其他中心都參與了這項研究。該團隊研究了轉錄組的性別差異,轉錄組是一個細胞中所有 RNA 轉錄的總和,涵蓋了來自 838 個個體的 44 種健康人體組織。

本研究第一作者,基因調控中心的研究員 Manuel Muoz-Aguirre 表示:當分析性別在生物學中的作用時,該研究可以作為一個參考。

據報道,人類中超過三分之一(37%)的基因在至少一種組織中存在性別差異,而且這些存在性別差異基因可參與多種疾病,如免疫反應和腫瘤。例如,與人類肝臟藥物代謝有關的 CYP450 基因被發(fā)現在多個組織中存在性別差異表達。與性別偏倚的垂體生長激素分泌和胎盤發(fā)育有關的 H3K27me3 表觀遺傳標記的靶基因,也在多個組織中性別差異表達。

此外,研究人員還發(fā)現,在女性中,CCDC88 的基因調控與乳腺癌的進展密切相關,而 HKDC1 可能是通過改變孕婦肝臟的葡萄糖代謝,因而與出生體重密切相關。而在男性中,DPYSL4 基因調控與體脂率相關,CLDN7 與出生體重相關。研究人員還發(fā)現了一種未鑒定的基因 C9orf66 與男性禿頂之間的聯系。

本研究的共同一作,芝加哥大學基因組調控中心的前研究員 Meritxell Oliva 說:我們的研究強調了在基因組分析中把性別作為生物變量考慮的重要性。在不久的將來,我們預期新的、有性別意識的單細胞轉錄組方法可能在進一步解開轉錄組上的性別效應方面發(fā)揮重要作用。

重要的是,研究人員指出,盡管在轉錄組水平上發(fā)現了廣泛的性別差異,但這些影響很小,此外,這項研究也沒有考慮到不同發(fā)育階段、特定環(huán)境或特定疾病狀態(tài)中出現的性別差異。

該研究的主要作者 Barbara E． Stranger 說,這些結果表明人類復雜特征的性別差異可能部分源于基因調控的性別差異。在未來,該研究可能促使個性化醫(yī)療。