3．候選driver event的發(fā)現(xiàn)

作者根據(jù)可供參考的driver元件集和其他六個(gè)已發(fā)布方法的候選driver程序?qū)ψ髡叩姆治鼋Y(jié)果進(jìn)行了基準(zhǔn)測(cè)試。

其中，使用三個(gè)參考driver元件集為：COSMIC癌癥基因普查（CGC），PCAWG原始綜合driver候選（PCAWG－raw），和PCAWG－consensus driver候選（PCAWG－consensus）。另外，六種已發(fā)布的方法中，ExInAtor20，ncdDetect21和LARVA22僅使用突變負(fù)荷信息。oncodriveFML23僅使用功能偏差；而MutSig24和ActiveDriverWGS25既可以對(duì)突變負(fù)荷也能通過(guò)功能校正進(jìn)行建模，但不能通過(guò)功能影響評(píng)分來(lái)建模。

CGC是driver的目錄，其突變與癌癥有關(guān)聯(lián)，是編碼和剪接位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的金標(biāo)準(zhǔn)集（即用于計(jì)算精確度和召回率）。

PCAWG－raw是driver元件的集成，該驅(qū)動(dòng)程序元件由12種不同的驅(qū)動(dòng)程序檢測(cè)方法對(duì)作者在此使用的同一數(shù)據(jù)調(diào)用。

PCAWG－concensus是一個(gè)保守的集合，它衍生自PCAWG－raw，但通過(guò)應(yīng)用多個(gè)嚴(yán)格的過(guò)濾器來(lái)控制錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率。

作者在DriverPower結(jié)果中觀察到了經(jīng)過(guò)良好校準(zhǔn)的p值（圖3d），并且編碼和非編碼driver發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確性都很高（圖3e）。

圖3．泛癌隊(duì)列以及由三個(gè)參考驅(qū)動(dòng)程序集（CGC，PCAWG－concensus或PCAWG－raw）中包含的DriverPower調(diào)用的非編碼driver候選的數(shù)量和分?jǐn)?shù)

對(duì)于蛋白質(zhì)編碼區(qū)（CDS），作者利用DriverPower發(fā)現(xiàn)了217個(gè)顯著的（q ＜0．1）候選驅(qū)動(dòng)程序。少數(shù)基因（例如TP53）可以在多個(gè)隊(duì)列中作為driver基因。而且作者發(fā)現(xiàn)功能信息的合并提高了編碼driver發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確性（圖 4a）。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌（Panc－AdenoCA； N?＝ 232），增加“功能調(diào)整”后的算法能挖掘到三個(gè)額外的driver（ACVR1B，RBM10和ZFP36L2）（圖4a）。而如果不合并功能信息，則CGC和CGC ／ PCAWG挖掘到的driver基因的整體精度均會(huì)下降。

圖4．合并功能信息后挖掘到三個(gè)額外的driver         均使用相同26個(gè)非黑素瘤／淋巴瘤隊(duì)列和CGC作為金標(biāo)準(zhǔn)集的情況下，DriverPower與其他六種方法進(jìn)行比較時(shí)，DriverPower（精度＝ 0．84；召回率＝ 0．79）的F1分?jǐn)?shù)最高（0．81）（圖5b－c）。

F1分?jǐn)?shù)（F1 Score），是統(tǒng)計(jì)學(xué)中用來(lái)衡量二分類模型精確度的一種指標(biāo)。它同時(shí)兼顧了分類模型的精確率和召回率。F1分?jǐn)?shù)可以看作是模型精確率和召回率的調(diào)和平均，最大值為1，最小值為0。

圖5．DriverPower與其他六種方法F1得分比較

4．對(duì)DriverPower發(fā)現(xiàn)driver性能進(jìn)行基準(zhǔn)測(cè)試

接下來(lái)，作者對(duì)DriverPower在非編碼driver event挖掘的準(zhǔn)確性進(jìn)行基準(zhǔn)測(cè)試。在剪接位點(diǎn)driver的識(shí)別上，DriverPower（F1 ＝ 0．91）也優(yōu)于對(duì)比的兩種方法：ncdDetect（F1 ＝ 0．65）和oncoDriverFML（F1 ＝ 0．32）（圖6）。

圖6．預(yù)測(cè)影響編碼基因剪接位點(diǎn)的driver

進(jìn)一步，為了預(yù)測(cè)3＇－UTR，5＇－UTR，啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中的非編碼driver，DriverPower在非黑素瘤／淋巴瘤腫瘤隊(duì)列中確定了19個(gè)候選，在泛癌隊(duì)列中確定了24個(gè)候選。基準(zhǔn)測(cè)試結(jié)果顯示，DriverPower在所評(píng)估的六種方法中同樣具有最高的F1分?jǐn)?shù)（0．79）（圖 7d－e）。

圖7．預(yù)測(cè)3＇－UTR，5＇－UTR，啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中的非編碼driver

5．DriverPower也適用于WES

為了展示DriverPower的魯棒性，作者將DriverPower應(yīng)用于兩個(gè)公共全外顯子測(cè)序（WES）數(shù)據(jù)集（圖8）。這兩個(gè)WES數(shù)據(jù)集的處理方式與PCAWG數(shù)據(jù)不同，并且包含PCAWG研究中未包括的樣本。對(duì)于肝癌，DriverPower從TCGA－LIHC樣本（N＝364）中識(shí)別出14個(gè)編碼driver。而在CGC或PCAWG－concensus中，除一個(gè)driver丟失外，所有候選driver都存在。

而對(duì)于胰腺腺癌，DriverPower從TCGA－PAAD樣本（N＝180）（與PCAWG研究中沒(méi)有共享的樣本）中識(shí)別出六個(gè)編碼driver，并且全部對(duì)應(yīng)于已知的驅(qū)動(dòng)器基因（100％）。

圖8． WES的driver識(shí)別

本篇文章報(bào)告了DriverPower，這是一個(gè)通過(guò)合并突變負(fù)荷和功能影響信息來(lái)準(zhǔn)確識(shí)別驅(qū)動(dòng)和乘客突變的新框架。該方法利用了WGS技術(shù)產(chǎn)生的大型體細(xì)胞突變集，借助一千多個(gè)基因組特征構(gòu)建了準(zhǔn)確的全局BMR模型，與使用選定區(qū)域或側(cè)翼區(qū)域構(gòu)建本地BMR模型的方法形成對(duì)比。其優(yōu)點(diǎn)之一是該方法不偏向于編碼區(qū)，而是在編碼和非編碼區(qū)都使用相同的模型挖掘癌癥driver。該方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是高度模塊化。DriverPower可以與其他類型的基因組元素（編碼的或非編碼的）、用于建模BMR的其他回歸算法以及其他功能影響評(píng)分方案一起使用。此外，盡管DriverPower是為WGS項(xiàng)目設(shè)計(jì)的，但它在WES策略中也表現(xiàn)出色。