近日，由美國(guó)哈佛大學(xué)、耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)進(jìn)行的一項(xiàng)最新研究，通過表觀遺傳重編程（epigenetic reprogramming）技術(shù)，成功將動(dòng)物的視覺衰老時(shí)鐘逆轉(zhuǎn)，該研究的成功也標(biāo)志著首次證明可以安全地將復(fù)雜的組織（如視神經(jīng)細(xì)胞）“返老還童”，即重新編程為更加年輕的狀態(tài)。

具體而言，研究人員對(duì)老年小鼠的視網(wǎng)膜細(xì)胞重新編程，使其重新獲得年輕細(xì)胞的基因功能，讓小鼠由衰老導(dǎo)致的受損視力重獲新生，該研究還成功地逆轉(zhuǎn)了青光眼所致的小鼠視神經(jīng)損傷，并恢復(fù)它們受損的視力。

更重要的是，這一方法在眼睛以外的其它組織和器官的再生上，也得到了成功的驗(yàn)證，這也為人類治療各種與年齡相關(guān)疾病奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

該研究以 “Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision” 為題，于 12 月 2 日發(fā)表在最新一期《自然》（Nature）雜志上。

圖 ｜ 最新一期 Nature 雜志封面（來源：Nature）

研究人員表示，該研究首次成功地扭轉(zhuǎn)了由青光眼引起的視力損失，而不僅僅是阻止其惡性發(fā)展。如果對(duì)該方法加以復(fù)制，必將為促進(jìn)各種器官的組織修復(fù)鋪平道路，并將逆轉(zhuǎn)人類的衰老，解決與年齡相關(guān)的疾病。

逆轉(zhuǎn)衰老時(shí)鐘的技術(shù)

2006 年，日本京都大學(xué)山中伸彌領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，通過將 4 個(gè)基因插入到成體細(xì)胞的 DNA 中，就能夠使其變成多功能干細(xì)胞。山中伸彌也因這一重磅發(fā)現(xiàn)，而獲得 2012 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
一時(shí)間，人們對(duì)通過對(duì)成體細(xì)胞重編程產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 （iPSCs），從而實(shí)現(xiàn)衰老組織或器官的再生，充滿了無限想象。

但是，雖然理論上基因重編程能夠使成熟體細(xì)胞細(xì)胞重回年輕狀態(tài)，或發(fā)展成其它類型的細(xì)胞，但想要在復(fù)雜組織或器官中實(shí)現(xiàn)重編程過程，仍然是困難重重。

（來源：Nature）

而近幾年，隨著基因編輯技術(shù)的不斷成熟，世界各地醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的研究人員也在不斷探索利用基因重編技術(shù)造福病患的方法。

2012 年，《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員借助胚胎干細(xì)胞，成功地減輕了兩名退行性失明患者的癥狀，讓他們的視力得到一定程度的恢復(fù)，且無不良反應(yīng)。

2014 年，英國(guó)牛津大學(xué) Robert MacLaren 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在無脈絡(luò)膜（Choroideremia）患者的視網(wǎng)膜上，通過重建有缺陷的基因讓患者重見光明，該研究當(dāng)時(shí)在英國(guó)醫(yī)學(xué)界引起一陣轟動(dòng)。

2020 年 4 月，中國(guó)科學(xué)家通過基因編輯技術(shù)，成功將實(shí)驗(yàn)小鼠大腦中的膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元，成功地恢復(fù)了小鼠因視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡而造成的永久性視力損傷，該研究為進(jìn)一步治療神經(jīng)退行性疾病提供了一個(gè)新路徑。

2020 年 11 月 5 日，發(fā)表在 Nature 期刊上一篇題為 “ Protrudin function from the endoplasmic reticulum to support axon regeneration in the adult CNS ” 的文章中，科學(xué)家直接提取老鼠的視神經(jīng)細(xì)胞，激活其再生機(jī)制，使眼睛中受損的神經(jīng)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)再生。

成功逆轉(zhuǎn)和與年齡有關(guān)的視力喪失

失明對(duì)于一個(gè)人的影響不言而喻，據(jù)世界衛(wèi)生組織此前公布的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球視力受損人數(shù)高達(dá) 3．1 億人，數(shù)目之大令人乍舌。而隨著年齡的增長(zhǎng)，因老年黃斑水腫、青光眼等眼底疾病導(dǎo)致的不可逆視神經(jīng)損傷，更是會(huì)給許多人的生活打來極大的不便。

在可以導(dǎo)致人類失明的三大致盲眼病中，青光眼僅次于白內(nèi)障，是一種不可逆的致盲眼病，總?cè)巳喊l(fā)病率達(dá) 1％。這種眼病是一種眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)升高的眼病，升高的眼壓會(huì)對(duì)眼球各部分組織和視功能帶來不可逆轉(zhuǎn)的損害，最終悄悄偷走人的視力。

在該最新研究中，研究人員通過重編程技術(shù)，成功促進(jìn)了小鼠受損視神經(jīng)的再生，而且成功逆轉(zhuǎn)了小鼠模擬人類青光眼疾病而造成的視力損失，更重要的是，該方法還逆轉(zhuǎn)了沒有青光眼的老年動(dòng)物的視力損失。

（來源：Nature） 

研究人員解釋道，人體內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞都含有相同的 DNA 分子，但功能卻大不相同。為了實(shí)現(xiàn)差異化的功能，這些細(xì)胞必須只讀取特異性的基因。這種調(diào)節(jié)功能也就是表觀基因組的范疇，表觀基因組即是在不改變基因的基本基礎(chǔ) DNA 序列的情況下，以特定模式開啟和關(guān)閉基因的系統(tǒng)。 這一理論假設(shè)，隨著時(shí)間的推移，表觀基因組的變化會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞讀取錯(cuò)誤的基因和功能失常，從而引起與衰老相關(guān)的疾病。隨著年輕的增長(zhǎng)，表觀基因組最重要的變化之一就是 DNA 甲基化。隨著時(shí)間的推移，DNA 甲基化的年輕模式消失了，細(xì)胞內(nèi)本應(yīng)開啟的基因被關(guān)閉，反之亦然，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能受損。

在這項(xiàng)研究中，研究人員假設(shè)，如果 DNA 甲基化確實(shí)控制了衰老，那么抹去它的一些足跡可能會(huì)逆轉(zhuǎn)生物體內(nèi)細(xì)胞的年齡，使它們恢復(fù)到更早、更年輕的狀態(tài)。 在此之前科學(xué)家們?cè)趯?shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了這一壯舉，但未能在活體中證明這一效果。而這項(xiàng)研究結(jié)果表明，這種方法也可以在動(dòng)物身上使用。

醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域?qū)�產(chǎn)生轉(zhuǎn)變

實(shí)際上，山中伸彌發(fā)現(xiàn)通過 Oct4、Sox2、Klf4、c－Myc 這四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，可以抹去細(xì)胞上的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記，使這些細(xì)胞恢復(fù)到原始胚胎狀態(tài)，從中可以發(fā)育成任何其他類型的細(xì)胞。 然而，隨后的研究遭遇了兩個(gè)重要的挫折：一是當(dāng)在成年小鼠中應(yīng)用山中發(fā)現(xiàn)的 4 種轉(zhuǎn)錄因子時(shí)，也可能誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)，帶來了不安全性；二是這些因子可以將細(xì)胞狀態(tài)重置為最原始的細(xì)胞狀態(tài)，但是也會(huì)完全抹去細(xì)胞的身份。 研究人員山中伸彌此前的研究基礎(chǔ)上，通過稍微修改方法規(guī)避了這些障礙。他們舍棄了 c－Myc 基因，只傳遞了其余三個(gè)基因 Oct4、Sox2 和 Klf4 （OSK）。修改后的方法成功地逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞的老化，卻沒有助長(zhǎng)腫瘤的生長(zhǎng)或使它們丟失身份。

該研究的主要作者、HMS 遺傳學(xué)研究員、曾在辛克萊實(shí)驗(yàn)室就讀的博士生 Yuancheng Lu 表示，“項(xiàng)目開展之初，我們的許多同事都認(rèn)為我們的方法會(huì)失敗，或者太危險(xiǎn)，亦或是永遠(yuǎn)不會(huì)被使用。但結(jié)果表明，這種方法是安全的，并有可能徹底改變眼睛，或治療許多其他受老化影響的器官。” 

研究人員表示，科學(xué)家很少能證明視覺喪失發(fā)生后如何恢復(fù)視覺功能，這種新方法，在不需要視網(wǎng)膜移植的情況下，成功逆轉(zhuǎn)了由多種原因引起的小鼠視力喪失，代表了再生醫(yī)學(xué)的一種新的治療方式。

值得注意的是，該治療方法在老年小鼠身上也同樣發(fā)揮了良好的作用，而這些小鼠由于正常衰老而導(dǎo)致視力下降。這也就意味著，如果你把衰老時(shí)鐘的指針往后繞，時(shí)間也會(huì)往后退。

該研究的作者之一、哈佛醫(yī)學(xué)院 Blavatnik 研究所的遺傳學(xué)教授，HMS 的 Paul F． Glenn 衰老生物學(xué)研究中心聯(lián)合主任和衰老專家 David Sinclair 說：“ 我們的研究表明，有可能安全地逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜等復(fù)雜組織的年齡，并恢復(fù)其年輕的生物功能。” 但 Sinclair 及其同事也表示，在人類身上進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)之前，這一發(fā)現(xiàn)仍有待進(jìn)一步研究，還需要在不同的動(dòng)物身上進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)。盡管如此，這些結(jié)果為組織再生提供了一個(gè)概念證明，為設(shè)計(jì)與年齡有關(guān)的人類疾病提供了新的治療途徑。 “ 如果通過進(jìn)一步的研究得到肯定，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對(duì)青光眼等年齡相關(guān)的視力疾病的護(hù)理以及對(duì)整個(gè)疾病的生物學(xué)和醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域產(chǎn)生轉(zhuǎn)變�！盨inclair 說。