西奈山研究人員確定并描述了阿爾茨海默病的三種分子亞型,這為阿爾茨海默病的精準(zhǔn)醫(yī)療邁出了關(guān)鍵的一步。

西奈山醫(yī)院官網(wǎng)1月6日消息

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人員利用RNA測(cè)序數(shù)據(jù)確定了阿爾茨海默病的三種主要分子亞型。這項(xiàng)研究有助于我們理解AD的發(fā)病機(jī)制,并為開發(fā)新的、個(gè)性化的治療方法鋪平道路。

這項(xiàng)研究由美國(guó)國(guó)家老齡研究所(NIA)資助,該研究所隸屬于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH),并于2021年1月6日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)雜志上。

研究于2021年1月6日發(fā)表在《Science Advances》(最新影響因子:13．117)雜志上

RNA是一種類似于DNA的遺傳分子,它對(duì)制造蛋白質(zhì)的指令進(jìn)行編碼。RNA測(cè)序是一種揭示生物樣本(如大腦切片)中RNA存在和數(shù)量的技術(shù)。

阿爾茨海默病是癡呆最常見的一種形式,但它在生物學(xué)和病理表現(xiàn)上相當(dāng)多樣化。越來(lái)越多的證據(jù)表明,阿爾茨海默病患者的疾病進(jìn)展和對(duì)干預(yù)措施的反應(yīng)存在顯著差異。有些患者認(rèn)知能力下降緩慢,有些則迅速下降,有些人有嚴(yán)重的記憶力喪失,不能記住新信息,而另一些人則不然,一些患者經(jīng)歷與AD相關(guān)的精神疾病和/或抑郁,而另一些則沒有。

該研究的主要作者、疾病建模轉(zhuǎn)化中心主任、伊坎醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)和基因組科學(xué)教授Bin Zhang博士說(shuō):“這些差異強(qiáng)烈表明,AD的亞型具有不同的生物學(xué)和分子因素推動(dòng)疾病進(jìn)展。”

為了確定AD的分子亞型,研究人員使用了計(jì)算生物學(xué)方法來(lái)闡明不同類型RNA、臨床和病理特征以及其他潛在推動(dòng)疾病進(jìn)展的生物學(xué)因素之間的關(guān)系。該研究小組分析了來(lái)自數(shù)百名已故AD患者和正常對(duì)照組的5個(gè)腦區(qū)1500多個(gè)樣本的RNA測(cè)序數(shù)據(jù),并確定了AD的三種主要分子亞型。這些AD亞型獨(dú)立于年齡和疾病分期,并在兩個(gè)隊(duì)列研究中在多個(gè)腦區(qū)重復(fù)。

這些亞型對(duì)應(yīng)著導(dǎo)致大腦退化的多種生物通路失調(diào)的不同組合。Tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)和β-淀粉樣蛋白斑塊是AD的兩種神經(jīng)病理特征,僅在某些亞型中顯著增加。

許多最近的研究表明,免疫應(yīng)答的升高可能有助于導(dǎo)致阿爾茨海默病。然而,與正常健康的大腦相比,超過一半的AD患者的大腦并沒有顯示出增加的免疫反應(yīng)。該分析進(jìn)一步揭示了這些樣本中AD進(jìn)展的亞型特異性分子驅(qū)動(dòng)因素。研究還發(fā)現(xiàn)這些分子亞型之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系和現(xiàn)有AD動(dòng)物模型用于機(jī)理研究和測(cè)試候選療法,這可能部分解釋了為什么在某些小鼠模型中成功的絕大多數(shù)藥物在人類AD試驗(yàn)中失敗了的原因,因?yàn)閰⑴c者屬于不同的分子亞型。

盡管研究人員描述的亞型使用的是患者死后的腦組織進(jìn)行的,但研究人員表示,如果這些發(fā)現(xiàn)得到未來(lái)研究的證實(shí),則可能會(huì)導(dǎo)致活著的患者中識(shí)別出與這些分子亞型相關(guān)的生物標(biāo)志物和臨床特征,這樣就可以更早地診斷和干預(yù)。

Zhang博士說(shuō):“我們對(duì)AD的強(qiáng)大分子亞型的系統(tǒng)識(shí)別和表征揭示了AD中許多新的失調(diào)信號(hào)通路和精確的新靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為確定更有效的AD早期預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物、研究AD的病因機(jī)制、開發(fā)新一代AD治療方法和設(shè)計(jì)更有效、更有針對(duì)性的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ),最終實(shí)現(xiàn)AD的精準(zhǔn)治療。未來(lái)研究的挑戰(zhàn)包括在更大的隊(duì)列中復(fù)制這些發(fā)現(xiàn),確認(rèn)亞型特異性靶標(biāo)和機(jī)制,鑒定與這些分子亞型相關(guān)的外圍生物標(biāo)志物和臨床特征�！�

參考文獻(xiàn)

Source:Mount Sinai Hospital

Mount Sinai Researchers Identify and Characterize Three Molecular Subtypes of Alzheimer’s Disease

Reference:

Neff, R．A．, et al． (2021) Molecular subtyping of Alzheimer’s disease using RNA sequencing data reveals novel mechanisms and targets． Science Advances． doi．org/10．1126/sciadv．a(chǎn)bb5398．

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