從2020年11月常衛(wèi)清獲批以來，對于癌癥早篩第一證的討論就沒有停止過。包括在動脈網(wǎng)公眾號有關(guān)常衛(wèi)清報道的留言區(qū)中，也時常有讀者詢問，常衛(wèi)清與此前獲批的其他結(jié)直腸癌診斷類產(chǎn)品究竟有何不同？

雖然諾輝健康已經(jīng)多次在公開報道中解釋了批文上適用范圍的不同，但是這畢竟只是諾輝健康的一面之詞。能夠為藥監(jiān)局批準上市的產(chǎn)品，做公信力背書的，恐怕也就只有國家監(jiān)管部門。

2021年3月5日，中國器審微信公眾號發(fā)表了名為《結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品國內(nèi)外現(xiàn)狀及臨床評價要求》的文章。文中特別針對FIT－DNA檢測技術(shù)，也就是常衛(wèi)清所屬的產(chǎn)品類別，進行了相關(guān)分析，并結(jié)合臨床需求，總結(jié)了結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品的臨床評價要求。

此次CMDE終于在公開渠道正式發(fā)文，常衛(wèi)清的“癌癥早篩第一證”想必不會再有爭議。但是圍繞著常衛(wèi)清的相關(guān)信息，CMDE又在文中披露了有關(guān)早篩產(chǎn)品審批的更多細節(jié)。因此我們此次撰文拆解CMDE的這篇文章，希望可以對常衛(wèi)清身后其他早篩產(chǎn)品的申報有所幫助。

（文中有部分內(nèi)容為對該文的直接引用，均以“斜體”表示。）

CMDE官方發(fā)文，常衛(wèi)清獨一性再無爭議

可能有些讀者對于CMDE不是特別了解，所以在此先做一下簡要介紹。

CMDE，全稱國家藥品監(jiān)督管理局器械技術(shù)審評中心，是國家藥品監(jiān)督管理局下設的直屬機構(gòu)，負責與醫(yī)療器械相關(guān)的技術(shù)審評、檢查、規(guī)范制定等多項工作。其中在此處尤其需要強調(diào)的是，CMDE的職責之一，正是“申請注冊的國產(chǎn)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的受理和技術(shù)審評工作”。也就是說，常衛(wèi)清的申報審批過程中，關(guān)鍵性的技術(shù)審評工作，就是由CMDE完成，并且相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)審評報告也已經(jīng)在CMDE網(wǎng)站上公開。

本次發(fā)文的“中國器審”微信公眾號，其賬號主體正是CMDE官方賬號。

CMDE為什么發(fā)文？按照文中的說法，主要是因為常衛(wèi)清的獲批上市引起了醫(yī)療器械行業(yè)的廣泛關(guān)注，“一方面是由于‘篩查’產(chǎn)品廣泛的受眾將帶來高額的市場價值，另一方面，更多的原因在于臨床對于癌癥‘早篩早診’的強烈需求”。

因此在CMDE發(fā)布的內(nèi)容中，除了對于結(jié)直腸癌早篩環(huán)境的客觀描述，還特別分析了FIT－DNA檢測技術(shù)在結(jié)直腸癌篩查中的風險和收益，并結(jié)合獲批的產(chǎn)品，總結(jié)了結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品的臨床評價要求。

那么CMDE是如何描述常衛(wèi)清的？

首先，文中直接說明了“此前批準的相關(guān)產(chǎn)品均未按照上述要求進行前瞻性的臨床試驗”，“不足以支持其用作疾病早期篩查方法”；并在全文的結(jié)論部分非常明確的指出常衛(wèi)清是“同類產(chǎn)品首個批準上市的創(chuàng)新產(chǎn)品”。常衛(wèi)清的唯一性得到了監(jiān)管部門非常明確的支持。

CMDE在文中大篇幅的介紹了常衛(wèi)清前瞻性大規(guī)模臨床試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)，并明確說明了常衛(wèi)清的臨床意義在于“將高風險人群進一步分層，從而改善高風險人群的結(jié)腸鏡依從性，促進其獲得及時的診斷和治療，避免因腸鏡依從性差而導致疾病進展。同時也使有限的結(jié)腸鏡資源得到更好的分配”。

這一段話可以簡單的概括為，常衛(wèi)清并不是要替代腸鏡，而是最大化利用有限的腸鏡資源。

說得更透徹一點，腸鏡仍然是結(jié)直腸癌篩查的金標準，即使常衛(wèi)清的臨床數(shù)據(jù)十分亮眼，卻仍無法在臨床上取代腸鏡。但是“我國結(jié)腸鏡資源匱乏且分布不均，尚不能滿足大規(guī)模人群篩查的需要”，再考慮到腸鏡檢查的復雜性和不適感，大量高風險人群無法，或不愿意接受腸鏡檢查。

此時常衛(wèi)清就可以作為腸鏡檢查前的第一道關(guān)口。由于極高的陰性預測值（99．6％），大量常衛(wèi)清檢測陰性的人群可以不過多占用有限的腸鏡資源，僅在有必要的情況下接受腸鏡檢查�！芭c不進行精篩過程相比，高風險人群濃縮了4．8倍，提高了結(jié)腸鏡檢查效率，并有助于改善高風險人群的腸鏡依從性”。

官方透露早篩臨床評價，聚焦三大指標

除了為常衛(wèi)清站臺，CMDE此文中還以常衛(wèi)清和此前獲批的其他產(chǎn)品為例，闡述了結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品的臨床評價標準。具體內(nèi)容還請參考原文中的相關(guān)描述，但是我們在將CMDE文中提到的幾個評判標準上的關(guān)鍵點提煉，并總結(jié)如下。

1．前瞻性入組；

2．入組人群應當針對預期的篩查人群；

3．在臨床靈敏度、特異性、陽性／陰性預測值等評價指標中，臨床靈敏度和陰性預測值是早篩產(chǎn)品非常關(guān)注的性能指標。

具體來說，前瞻性入組和入組人群條件的設置，都是為了與產(chǎn)品的實際使用情況一致。畢竟早篩產(chǎn)品的最終目的是為了在疾病進展的早期發(fā)現(xiàn)疾病。如果以已經(jīng)確診的患者為基礎(chǔ)進行回顧式隊列的研究，并不能準確地表明產(chǎn)品在早篩上的有效性。

我們總結(jié)出的第三點，則更明確的表明了CMDE對于早篩產(chǎn)品的臨床試驗結(jié)果要求。在上圖所示的四個數(shù)據(jù)維度中，CMDE更關(guān)心靈敏度和陰性預測值。對應到四個象限中，可以很明顯的發(fā)現(xiàn)，影響靈敏度和陰性預測值的關(guān)鍵性點，在于假陰性，也就是被診斷產(chǎn)品判定為陰性，但實際金標準陽性的人群，俗稱“漏檢”人群。

如果假陰性不夠低，在實際產(chǎn)品使用過程中，大概率發(fā)生的事情就會是，大量的患者因為檢測中的假陰性而沒有接受金標準的診斷，導致這部分人群雖然使用了早篩產(chǎn)品，但最終還是貽誤了最佳治療時機。這與早篩產(chǎn)品的初衷明顯是相悖的。

這也就是為什么參與常衛(wèi)清臨床試驗的醫(yī)生經(jīng)常會在公開場合強調(diào)常衛(wèi)清的陰性預測值。并不只是因為99．6％的數(shù)字好看，更重要的是，對于一個定位于早篩的產(chǎn)品來說，能做到“不漏檢”，才是真正的好產(chǎn)品。

所以基于這幾項臨床試驗的相關(guān)要求，CMDE在文中也解釋了為何此前獲批的產(chǎn)品未能被批準為早篩產(chǎn)品，對應上文的三個關(guān)鍵點：

1．“均未按照上述要求進行前瞻性的臨床試驗”；

2．“僅針對結(jié)直腸癌不同分期患者和非結(jié)直腸癌患者進行富集入組”；

3．“無法對產(chǎn)品陽性預測值和陰性預測值進行系統(tǒng)性評價。同時產(chǎn)品的靈敏度不能達到較好的水平”。

反觀常衛(wèi)清，以前瞻性臨床試驗的方式入組了4245例（CMDE數(shù)據(jù)）結(jié)直腸癌高風險人群，實現(xiàn)了對結(jié)直腸癌95．5％的靈敏度和99．6％的陰性預測值。同時對進展期腺瘤的檢測靈敏度也達到了63．5％，可以有效的幫助降低腸癌發(fā)病率，防患于未然。這一系列的數(shù)據(jù)也幫助常衛(wèi)清最終拿下了“癌癥早篩第一證”。

當然此處仍需強調(diào)的是，雖然常衛(wèi)清的陰性預測值已經(jīng)很高，但還是沒有達到100％。所以“陰性結(jié)果并不能完全排除疾病風險，鑒于受試者為高風險人群，因此在必要時仍應建議進行腸鏡檢查”。

多份指南／共識承認FIT－DNA價值，常衛(wèi)清臨床開閘

在CMDE的本篇文章中還大量引用了發(fā)表于《中華胃腸外科雜志》上的《中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識》（以下簡稱“共識”），尤其引用了“共識”中整理成圖的結(jié)直腸癌篩查防治路徑。

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，常年位居發(fā)病率前三甲。腸癌早篩最大的問題在于在癌癥早期，大多數(shù)患者并沒有明顯的癥狀，因此經(jīng)常到發(fā)現(xiàn)便血才去診治。而此時的癌癥已經(jīng)發(fā)生了進展，需要通過手術(shù)才能處理，并且五年生存率并不樂觀。

作為結(jié)直腸癌篩查的金標準，結(jié)腸鏡在降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率上至關(guān)重要。但是由于對技術(shù)和設備要求高，并且檢查時會帶來一定的痛苦和并發(fā)癥風險，很多國家都沒有采用一步法的結(jié)腸鏡檢查，而是通過一些預先篩查手段首先進行患者分層，篩選出結(jié)直腸癌高風險人群，再有針對性的進行結(jié)腸鏡檢查。

考慮到我國的結(jié)腸鏡普及情況，“共識”給出的路徑也覆蓋了腸鏡前的篩查過程。并且前瞻性的將FIT－DNA檢測納入考慮，并將患者分層過程分為初篩和精篩兩個階段。

從圖上可以明顯看出，問卷風險評估、FIT、FIT－DNA檢測和腸鏡都能對人群實現(xiàn)結(jié)直腸癌的初步篩查。而到精篩階段，對于風險較高的人群，現(xiàn)有的解決方案中，就只有常衛(wèi)清對應的FIT－DNA檢測能夠在腸鏡前實現(xiàn)較為精準的人群分層。

FIT－DNA檢測的重要性，確實已經(jīng)在結(jié)直腸癌早篩領(lǐng)域形成了廣泛的共識。在2021年1月發(fā)布的《中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南（2020，北京）》中同樣將“多靶點糞便FIT－DNA”列為了除結(jié)腸鏡、FIT、乙狀結(jié)腸鏡、結(jié)腸CT成像技術(shù)之外的第五種結(jié)直腸癌早篩方法。

在有關(guān)多靶點糞便FIT－DNA的相關(guān)介紹中援引了美國此前研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。每三年一次多靶點FIT－DNA檢測，獲益可以達到結(jié)腸鏡篩查策略的84％，與每5年一次軟式乙狀結(jié)腸鏡篩查策略獲益相同�；�于此，“指南”推薦每3年進行一次多靶點糞便FIT－DNA檢測。

借助官方背書和行業(yè)共識的力量，諾輝健康下一階段的關(guān)鍵性目標，將在于優(yōu)先開拓臨床市場。常衛(wèi)清的官方定價為1996元，作為一款經(jīng)過大規(guī)模臨床試驗的早篩產(chǎn)品，這是個合理的定價。但是如果從C端用戶的視角上看，接近2000元的價格也確實不算便宜。加上此前沒有其他早篩產(chǎn)品為常衛(wèi)清做市場鋪墊，想要讓C端用戶在短時間內(nèi)接受，并選購常衛(wèi)清，可能還比較困難。

因此，諾輝健康的市場推廣選擇了另外一條路線，先從院內(nèi)入手，再逐漸擴展到院外。首先醫(yī)生對于早篩重要性的認知是非常明確的，充分的基礎(chǔ)知識，也讓臨床醫(yī)生可以快速理解常衛(wèi)清對于結(jié)直腸癌早篩的重要意義。其次，會前往醫(yī)院進行相關(guān)咨詢或檢查的用戶，是廣大用戶中早篩意識比較前衛(wèi)的群體。這部分群體更容易在聽取醫(yī)生的介紹和建議后，選擇常衛(wèi)清作為腸鏡前的篩查選項。

所以常衛(wèi)清對于早篩市場的重要意義，不止于首證的獲批。在臨床層面上，早篩產(chǎn)品的臨床標準因為首個產(chǎn)品的獲批而更加明確；而在市場層面上，諾輝健康則作為探路者在早篩市場中前行。正如我們此前所說的，早篩市場才剛剛開閘，我們期待的不止是常衛(wèi)清不斷取得更好的成績，更值得期待的是越來越多的產(chǎn)品進入臨床，最終讓早篩成為診療前的常態(tài)。

作者：郝翰