科學家發(fā)現(xiàn)大腦免疫細胞形成的一些斑塊是用來作為阿爾茨海默病的防御，這表明了一個新的治療方向。

《每日科學》官網(wǎng)4月15日消息

阿爾茨海默病的特征性標志之一是腦中β－淀粉樣蛋白斑塊的積聚。大多數(shù)治療阿爾茨海默病的療法都是針對這些斑塊，但在臨床試驗中大部分都失敗了。索爾克研究所（Salk Institute）的科學家們進行的一項新研究顛覆了人們對一種常見斑塊起源的傳統(tǒng)看法，揭示了針對斑塊治療不成功的原因。

傳統(tǒng)觀點認為，大腦中負責清理垃圾的免疫細胞——小膠質(zhì)細胞——通過“吃掉”斑塊來抑制斑塊的生長。相反，索爾克的科學家們證明，小膠質(zhì)細胞促進致密核心斑塊的形成，這一行為將細小的斑塊物質(zhì)從神經(jīng)元中清除，導致細胞死亡。這項研究于2021年4月15日發(fā)表在《自然－免疫學》（Nature Immunology）雜志上，表明核心致密斑塊起著保護作用，所以摧毀它們的治療可能弊大于利。

研究于2021年4月15日發(fā)表在《Nature Immunology》（最新影響因子：20．479）雜志上

“我們的研究表明，高密度核心斑塊不會自發(fā)形成。我們相信它們是由小膠質(zhì)細胞形成的一種防御機制，所以最好不要管它們，”索爾克分子神經(jīng)生物學實驗室的教授Greg Lemke說，“為了讓FDA批準其主要臨床效果是減少致密核心斑塊形成的抗體，我們做出了各種努力，但我們認為，打破斑塊可能會造成更大的損害�！�

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會導致記憶喪失、思維障礙和行為改變，隨著我們年齡的增長，這些癥狀會惡化。這種疾病似乎是由腦細胞之間異常的蛋白質(zhì)聚集形成標志性斑塊引起的，這種斑塊中斷了維持細胞存活的活動。

斑塊有多種形式，但最常見的兩種為彌漫性和致密性。彌漫性斑塊為組織松散、無定形云霧狀。核心致密性斑塊有一個被暈包圍的致密中心�？茖W家們普遍認為，這兩種類型的斑塊都是由一種叫做淀粉樣前體蛋白（APP）的前體分子的過量生產(chǎn)自發(fā)形成的。

但是，根據(jù)這項新研究，實際上是小膠質(zhì)細胞在彌漫性β－淀粉樣纖維形成致密核心斑塊，這是它們清理細胞的一部分。

這是基于Lemke實驗室2016年的一項發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)確定，當一個腦細胞死亡時，一個脂肪分子從細胞內(nèi)部翻轉(zhuǎn)到細胞外部，發(fā)出信號，“我死了，吃了我�！毙∧z質(zhì)細胞通過一種叫做TAM受體的表面蛋白質(zhì)，然后在一種叫做Gas6的中間分子的幫助下，吞噬或“吃掉”死亡細胞。沒有TAM受體和Gas6，小膠質(zhì)細胞無法連接死亡細胞并吞噬它們。

研究小組目前的工作表明，不僅是死細胞表現(xiàn)出吞噬信號和Gas6，阿爾茨海默病中普遍存在的淀粉樣斑塊也是如此。使用動物模型，研究人員能夠第一次實驗證明，具有TAM受體的小膠質(zhì)細胞通過“吃我”（Eat－me）信號和Gas6吞噬淀粉樣斑塊。在缺乏TAM受體的小鼠中，小膠質(zhì)細胞無法執(zhí)行這一功能。

深入研究后，他們使用實時成像技術追蹤了核心密集的斑塊。令他們驚訝的是，研究小組發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞吃掉彌漫性斑塊后，會將被吞噬的β－淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)移到一個高酸性的腔室，并將其轉(zhuǎn)化為一種高度致密的聚集物，然后轉(zhuǎn)移到一個致密的核心斑塊上。研究人員認為，這是一種有益的機制，組織擴散到致密核心斑塊，并清除碎片的細胞間環(huán)境。

“我們的研究似乎表明，當致密核心斑塊越少時，有害影響就越大。”該論文的第一作者Youtong Huang說，“彌漫性斑塊越多，營養(yǎng)不良的神經(jīng)突起越來越多，這是神經(jīng)元損傷的一種表現(xiàn)。我不認為有明確的臨床決定哪一種類型的斑塊是有害的，但通過我們的研究，我們似乎發(fā)現(xiàn)致密核心斑塊更良性�！�

他們的發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病的治療提供了新的方法，如增強小膠質(zhì)細胞上TAM受體的表達，以加速致密核心斑塊的形成。研究小組希望進行認知研究，看看增加小神經(jīng)膠質(zhì)TAM受體的活性是否可以減輕AD的影響。

Lemke是Fran?oise Gilot－Salk主席，他相信目前大多數(shù)阿爾茨海默病藥物臨床試驗的失敗即將結(jié)束。Lemke說：“有些人說，打破致密核心斑塊的試驗相對失敗，駁斥了β－淀粉樣蛋白在腦中是一件壞事的觀點。但我們認為β－淀粉樣蛋白顯然仍然是不好的，你要問的只是，核心致密斑塊是否是壞事�！�

Lemke建議，尋找阿爾茨海默病治療方法的科學家應該停止把注意力集中在分解致密核心斑塊上，而是開始尋找一種治療方法，要么減少β－淀粉樣蛋白在最早出現(xiàn)腦區(qū)的產(chǎn)生，要么促進β－淀粉樣蛋白從大腦中轉(zhuǎn)移出去�！�

參考文獻

Source：Salk Institute

In surprising twist， some Alzheimer＇s plaques may be protective， not destructive

Reference：

Huang， Y．， Happonen， K．E．， Burrola， P．G． et al． Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques． Nat Immunol （2021）． https：／／doi．org／10．1038／s41590－021－00913－5

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