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所有tau蛋白的積累都是有害的?當(dāng)然不是!

事實(shí)證明,并非所有tau蛋白的積累都是有害的。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)5月5日消息

來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的一組研究人員開發(fā)了一種方法證明并非所有tau蛋白的積累都是有害的。利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞模型,研究人員將高分辨率顯微鏡與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合,表明當(dāng)tau蛋白作為身體正常生理的一部分時(shí),實(shí)際上會(huì)形成小的聚集物。通過(guò)這一點(diǎn),他們可以區(qū)分在健康條件下發(fā)生的聚集物和與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的聚集物,這可能為篩選治療方法打開大門,這些治療方法可能會(huì)分解有害的聚集物。這項(xiàng)研究發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,PNAS)上。

研究于2021年5月11日發(fā)表在《PNAS》(最新影響因子:9.412)雜志上

該研究的資深作者,生理學(xué)副教授Melike Lakadamyali博士說(shuō):“沒有很多工具可以可視化細(xì)胞內(nèi)微小的、病理的蛋白質(zhì)聚集物。但通過(guò)超分辨率顯微鏡提供的機(jī)器學(xué)習(xí),我們相信我們已經(jīng)能夠表明tau蛋白既可形成正常的生理聚集物,也可形成獨(dú)特的病理聚集物。通過(guò)這樣做,我們創(chuàng)造了一種有用的方法,可能成為新的研究的基礎(chǔ),以適當(dāng)?shù)闹委焧au相關(guān)的病理!

Tau是一種附著在軸突微管結(jié)構(gòu)上的蛋白質(zhì),軸突的作用類似于神經(jīng)細(xì)胞中的高速公路。以前,人們認(rèn)為只有當(dāng)tau蛋白從微管脫落時(shí)才會(huì)形成tau蛋白聚集體。這些都與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),包括阿爾茨海默病和其他類型的失智癥。然而,事實(shí)證明,小的tau聚集體的形成也可以與疾病無(wú)關(guān)。

該研究的主要作者、Lakadamyali實(shí)驗(yàn)室的博士生Melina Theoni Gyparaki表示:“從本質(zhì)上講,能夠分辨哪些tau蛋白聚集體是健康人神經(jīng)系統(tǒng)的一部分,哪些形成了有害的聚集體,是有價(jià)值的。不幸的是,在細(xì)胞內(nèi)部還沒有一個(gè)足夠敏感的過(guò)程來(lái)區(qū)分這種差異。所以我們開始用哺乳動(dòng)物細(xì)胞模型來(lái)創(chuàng)造一個(gè)!

首先,研究人員使用了能夠觀察單分子的超高分辨率顯微鏡來(lái)區(qū)分生理和病理低聚物(分子形成)。單體、二聚體和三聚體是分別由一個(gè)、兩個(gè)和三個(gè)tau分子組成的低聚體,它們最有可能最終與健康的生理狀況有關(guān),因?yàn)樗鼈兣c微管和正常功能有關(guān)。

當(dāng)研究小組觀察到tau蛋白結(jié)構(gòu)與一種哺乳動(dòng)物細(xì)胞模型有關(guān),該模型近似于與17號(hào)染色體相關(guān)的額顳葉失智(FTDP-17)——一種與tau蛋白聚集有關(guān)的疾病——結(jié)構(gòu)更大更復(fù)雜。這些似乎是斷裂的病理tau蛋白聚集物。

建立了配置差異后,研究人員創(chuàng)建了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法,僅根據(jù)形狀即可對(duì)病理性tau聚集體進(jìn)行分類。此外,他們使用的抗體可以檢測(cè)和區(qū)分tau聚集體何時(shí)被“過(guò)度磷酸化”(當(dāng)它們吸收大量磷酸基團(tuán)并傾向于有害分解時(shí))。結(jié)合這些方法表明,與其他形狀的tau聚集體相反,在某些氨基酸上含有磷酸根的tau更有可能形成較薄的線性原纖維的結(jié)構(gòu)。

Lakadamyali說(shuō):“我們開發(fā)的識(shí)別tau蛋白聚集物的方法還不是一種診斷工具,但我們認(rèn)為,對(duì)于任何對(duì)研究神經(jīng)退行性疾病中導(dǎo)致病理性蛋白齊聚機(jī)制感興趣的人來(lái)說(shuō),這是一個(gè)有用的研究工具!

Tau聚集體也不是這個(gè)方法可以用來(lái)分類的唯一的聚集體。也有機(jī)會(huì)將其用于其他潛在的病理蛋白積累,如α-突觸核蛋白,它與帕金森病相關(guān),或與亨廷頓病有關(guān)的亨廷頓蛋白。它還可以用于篩選不損害人體常規(guī)蛋白質(zhì)復(fù)合物的這些疾病的潛在治療方法。

該團(tuán)隊(duì)目前正在研究清除tau蛋白聚集物的潛在機(jī)制,并確定在這方面有哪些其他途徑可能有所幫助。

Lakadamyali說(shuō):“我們還將進(jìn)一步使用我們?cè)O(shè)計(jì)的方法來(lái)可視化阿爾茨海默病患者死后腦組織切片中的tau蛋白聚集,以確定tau蛋白轉(zhuǎn)化后修飾在聚集中的作用!

參考文獻(xiàn)

Source:University of Pennsylvania School of Medicine

New method identifies tau aggregates occurring in healthy body structures

Reference:

Melina Theoni Gyparaki, Arian Arab, Elena M. Sorokina, Adriana N. Santiago-Ruiz, Christopher H. Bohrer, Jie Xiao, Melike Lakadamyali. Tau forms oligomeric complexes on microtubules that are distinct from tau aggregates. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (19): e2021461118 DOI: 10.1073/pnas.2021461118

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