許多科學(xué)家表示，沒有足夠的證據(jù)表明 Biogen 的 aducanumab 是治療阿爾茨海默病的有效方法。

《自然》期刊官網(wǎng)6月8日消息

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于6月7日批準(zhǔn)了18年來首個(gè)治療阿爾茨海默病的新藥，這受到了一些希望治愈這種棘手疾病的患者的歡迎。但對(duì)許多研究人員來說，這是一個(gè)驚喜，也是一個(gè)失望。

Aducanumab是由馬薩諸塞州劍橋市的生物技術(shù)公司Biogen開發(fā)的，這是第一種被批準(zhǔn)試圖治療神經(jīng)退行性疾病的可能原因的藥物，而不僅僅是對(duì)癥治療。但該批準(zhǔn)引發(fā)了關(guān)于該藥物是否有效的爭(zhēng)議。許多專家，包括一個(gè)由神經(jīng)學(xué)家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家組成的獨(dú)立小組，建議FDA，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不能最終證明aducanumab可以減緩認(rèn)知能力下降。

一些研究人員警告說，F(xiàn)DA依賴于另一種衡量活動(dòng)的方法，這開創(chuàng)了一個(gè)危險(xiǎn)的先例。

Aduhelm是首個(gè)獲得批準(zhǔn)的治療阿爾茨海默病的藥物

目前治療阿爾茨海默病的藥物只針對(duì)疾病癥狀，例如將記憶喪失延遲幾個(gè)月。Aducanumab清除大腦中一種叫做β－淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)團(tuán)塊，一些研究人員認(rèn)為這種蛋白團(tuán)塊是阿爾茨海默病的根源。這一理論被稱為淀粉樣蛋白假說（amyloid hypothesis）。FDA基于其降低大腦中斑塊水平的能力批準(zhǔn)了該藥物。

“基于這樣一根非常脆弱的蘆葦，要做藥物批準(zhǔn)的決定，”Jason Karlawish說，他是一位老年醫(yī)學(xué)專家，也是賓夕法尼亞州費(fèi)城賓夕法尼亞記憶中心（Penn Memory Center）的聯(lián)席主任。Karlawish說，盡管淀粉樣蛋白假說在過去的幾十年里占主導(dǎo)地位，但斑塊水平降低與認(rèn)知能力改善之間的聯(lián)系“充其量只是微不足道的”。

他說：“絕望（找不到治愈的方法）應(yīng)該推動(dòng)科學(xué)的資助，而不是推動(dòng)我們改變解釋科學(xué)的方式�！�

迫切需要

但一些患者群體迫切需要任何可能抵消這種無法治愈、進(jìn)展性疾病影響的東西。據(jù)估計(jì)，全世界有3，500萬人患有這種類型的失智癥。

伊利諾斯州芝加哥阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer ＇s Association）的首席科學(xué)官M(fèi)aria Carrillo在一份聲明中說，“歷史告訴我們，首個(gè)新類別藥物的批準(zhǔn)為該領(lǐng)域帶來了活力，增加了對(duì)新療法的投資，鼓勵(lì)了更大的創(chuàng)新。我們充滿希望，這是一個(gè)開始——對(duì)于這種藥物和更好的治療阿爾茨海默病。”

其他人則擔(dān)心批準(zhǔn)將產(chǎn)生相反的效果——阻礙研究努力。Karlawish懷疑阿爾茨海默病患者可能會(huì)開始退出正在進(jìn)行的aducanumab臨床試驗(yàn)。其他人擔(dān)心藥物開發(fā)人員可能會(huì)放棄其他靶點(diǎn)。一些科學(xué)家說，如果證明降低淀粉樣蛋白的活性足以贏得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，那么它可能會(huì)阻礙開發(fā)商專注于患者需要的巨大認(rèn)知益處。

“這將使研究界倒退10－20年，”德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的神經(jīng)生物學(xué)家George Perry說，他對(duì)淀粉樣蛋白假說持懷疑態(tài)度。

有問題的數(shù)據(jù)集

Aducanumab是一種靜脈注射的抗體，是一長(zhǎng)列治療淀粉樣斑塊的候選藥物中的最新一種。但是，盡管這種類型的每一種藥物到目前為止都未能改善認(rèn)知，關(guān)于β－淀粉樣蛋白是否是正確的藥物靶點(diǎn)，以及研究人員是否在測(cè)試最佳的治療方案、正確的劑量或合適的患者，問題一直都存在。

“大多數(shù)淀粉樣蛋白試驗(yàn)的問題在于，它們并沒有證明任何錯(cuò)誤，”英國(guó)失智癥研究所（UK Dementia Research Institute）所長(zhǎng)Bart De Strooper說，“他們只是證明了一種藥物的使用方式是無效的。”

現(xiàn)在，研究人員的擔(dān)憂集中在aducanumab經(jīng)過臨床試驗(yàn)的混亂過程和結(jié)果數(shù)據(jù)集上，這些數(shù)據(jù)不完整且未發(fā)表。

FDA的批準(zhǔn)是基于兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。2019年3月，研究人員在這些在早期阿爾茨海默病患者中進(jìn)行的試驗(yàn)進(jìn)行期間看到了臨時(shí)數(shù)據(jù)。他們的結(jié)論是，這些試驗(yàn)不太可能成功，因此Biogen集團(tuán)很早就停止了這兩項(xiàng)試驗(yàn)。

但幾個(gè)月后，這家生物技術(shù)公司在更仔細(xì)地檢查數(shù)據(jù)后，將這種抗體從邊緣地帶帶了回來。Biogen的重新分析顯示，在接受最高劑量aducanumab治療的患者中，認(rèn)知能力下降的速度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減慢。Aducanumab在該試驗(yàn)中以較低劑量使用時(shí)沒有顯示同樣的益處，在其他試驗(yàn)中也沒有顯示任何劑量的益處。

南加州大學(xué)阿爾茨海默病治療研究所（University of Southern California’s Alzheimer’s Therapeutic Research Institute）所長(zhǎng)Paul Aisen認(rèn)為，所有數(shù)據(jù)都支持批準(zhǔn)。Aisen說：“我個(gè)人認(rèn)為aducanumab是一種有效的療法。”Aisen是Biogen的顧問，“但這是一個(gè)有問題的數(shù)據(jù)集。這是一個(gè)非常令人擔(dān)憂的情況�！八�承認(rèn)。

這種緊張關(guān)系在去年11月FDA討論試驗(yàn)數(shù)據(jù)的會(huì)議上得到了體現(xiàn)。為FDA提供咨詢的一個(gè)獨(dú)立專家小組對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)估，并強(qiáng)烈反對(duì)Biogen認(rèn)為部分陽性試驗(yàn)結(jié)果比陰性結(jié)果更有分量的說法。華盛頓大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Scott Emerson也是該小組成員之一，他稱這種方法類似于“用獵槍向谷倉射擊，然后在彈孔周圍畫上一個(gè)目標(biāo)”。

數(shù)據(jù)還顯示aducanumab也有不可忽視的副作用。在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，約40％的患者出現(xiàn)腦腫脹。這些患者中的大多數(shù)沒有任何與腫脹相關(guān)的癥狀，但他們需要定期進(jìn)行腦部掃描，以避免危險(xiǎn)的并發(fā)癥——這對(duì)患者、神經(jīng)學(xué)家和醫(yī)療系統(tǒng)來說都是一個(gè)負(fù)擔(dān)。

在11月的會(huì)議上，11名小組成員中有10人最終投票認(rèn)為提交的數(shù)據(jù)不能作為aducanumab有效性的證據(jù)，另一位投了棄權(quán)票。而本周，F(xiàn)DA得出了相反的結(jié)論。

批準(zhǔn)后（Post－approval）試驗(yàn)

作為FDA批準(zhǔn)的一個(gè)條件——依賴于該機(jī)構(gòu)的“加速批準(zhǔn)”計(jì)劃——Biogen現(xiàn)在必須進(jìn)行“上市后”試驗(yàn)，以確認(rèn)該藥物可以改善認(rèn)知。目前還沒有公布的具體時(shí)間和方式。Biogen有9年的時(shí)間來完成這項(xiàng)試驗(yàn)。

這讓行業(yè)觀察人士感到擔(dān)憂�！敖�(jīng)驗(yàn)表明，依賴加速批準(zhǔn)來收集及時(shí)、高質(zhì)量的批準(zhǔn)后證據(jù)并不一定是必然的，”Aaron Kesselheim說，他在馬薩諸塞州波士頓的哈佛醫(yī)學(xué)院研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，也是FDA討論aducanumab小組的成員。

FDA選擇加速批準(zhǔn)aducanumab——在經(jīng)歷了一項(xiàng)過山車般的臨床試驗(yàn)計(jì)劃之后——也可能具有更廣泛的意義。Kesselheim說：“這為制藥公司打開了一扇門，它們希望利用加速批準(zhǔn)計(jì)劃作為一種途徑，通過極低質(zhì)量的證據(jù)或事后收集數(shù)據(jù)將藥物推向市場(chǎng)�！�

漣漪效應(yīng)

目前，Biogen正準(zhǔn)備憑借aducanumab獲得一大筆意外之財(cái)，該公司的股價(jià)在批準(zhǔn)后躍升了40％。

一些專家原本預(yù)計(jì)FDA只會(huì)批準(zhǔn)該抗體用于早期疾病患者，但監(jiān)管機(jī)構(gòu)并未限制其使用——任何阿爾茨海默病患者都可以使用該抗體。Biogen說，該公司將向每人每年收取大約5．6萬美元的費(fèi)用。如果美國(guó)600萬阿爾茨海默病患者中有5％接受這種治療，該藥物每年的收入將達(dá)到近170億美元。按當(dāng)前收入計(jì)算，這將使其成為第二暢銷藥物。

非營(yíng)利組織臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所（Institute for Clinical and Economic Review）估計(jì)，劃算的價(jià)格是每年2，560 – 8，300美元。

研究人員說，此次批準(zhǔn)還可能對(duì)未來的阿爾茨海默病藥物的開發(fā)產(chǎn)生影響。

隨著審批途徑的確立，藥物開發(fā)商可能會(huì)加大對(duì)抗淀粉樣蛋白藥物的投入。禮來（Eli Lilly）、羅氏（Roche）和衛(wèi)材（Eisai）等制藥公司的抗淀粉樣抗體已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)。它們現(xiàn)在也可以獲得批準(zhǔn)，有證據(jù)表明它們具有降低淀粉樣蛋白的活性，而不管它們對(duì)認(rèn)知的影響。

在批準(zhǔn)之前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開始轉(zhuǎn)向與阿爾茨海默病相關(guān)的其他藥物靶點(diǎn)。例如，目前有超過10種候選藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，旨在清除大腦中另一種名為tau的有毒蛋白質(zhì)。

明尼蘇達(dá)州羅切斯特市梅奧診所（Mayo Clinic）的神經(jīng)學(xué)家David Knopman希望，基于降低淀粉樣蛋白的活性，aducanumab的勝利不會(huì)讓這些和早期階段的努力受挫�！拔覀冃枰�考慮其他靶點(diǎn)，”他說。

參考來源

Source：Nature

Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community