前言

近年來(lái)腫瘤免疫療法得到快速發(fā)展，徹底改變了腫瘤治療的局面。其中T細(xì)胞導(dǎo)向療法是一種很有前途的方法，其通過(guò)腫瘤靶細(xì)胞抗原和T細(xì)胞表面分子的同時(shí)作用，使T細(xì)胞重新定向和募集，從而激活多克隆細(xì)胞毒性T細(xì)胞，并最終導(dǎo)致腫瘤溶解。T細(xì)胞導(dǎo)向療法有兩種模式，一種是CAR－T細(xì)胞，另外一種是雙特異性抗體。CAR－T由于昂貴和耗時(shí)的個(gè)體化制造過(guò)程而受到限制，因此，雙抗的應(yīng)用得到人們更多的關(guān)注。

前列腺癌（PC）是世界上第二常見(jiàn)的男性癌癥，2018年登記病例1276106例，死亡358989例。雄激素剝奪療法仍然是一線療法，然而許多患者依然不響應(yīng)或逐漸變得不響應(yīng)。目前已對(duì)多種藥物進(jìn)行了評(píng)估，但都只取得了有限的緩解，如Abiraterone和enzalutamide。腫瘤免疫療法也開(kāi)始應(yīng)用于前列腺癌，尤其多種雙特異性抗體涌現(xiàn)而出，有望在前列腺癌的治療方面取得突破。

檢查點(diǎn)抑制劑和CAR－T

前列腺癌的免疫療法中也包括檢查點(diǎn)抑制劑和CAR－T治療。然而對(duì)于檢查點(diǎn)抑制，到目前為止，結(jié)果并不令人滿意，僅顯示了有限的生存收益。迄今為止，除了FDA批準(zhǔn)pembrolizumab治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的惡性腫瘤外，沒(méi)有檢查點(diǎn)抑制劑可用于PC患者的治療。

關(guān)于CAR－T，到目前為止，已有兩個(gè)評(píng)估前列腺癌的CAR－T細(xì)胞療法處于1期臨床階段，這兩個(gè)試驗(yàn)都以前列腺特異性膜抗原（PSMA）為靶點(diǎn)。在其中一項(xiàng)試驗(yàn)中，七名轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌（CRPC）患者中有兩名接受PSMA－CAR－T細(xì)胞治療后出現(xiàn)了響應(yīng)。在另一項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)中，對(duì)免疫抑制細(xì)胞因子TGF－β不敏感的PSMA－CAR－T細(xì)胞進(jìn)行了評(píng)估，但目前還沒(méi)有結(jié)果。

PC中雙抗的靶向抗原

PSMA

在PC中最突出和廣泛使用的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）是PSMA。

PSMA在健康前列腺和PC細(xì)胞上表達(dá)相當(dāng)特異，但也在不同實(shí)體腫瘤的新生血管上表達(dá)，包括PC。其在血管表達(dá)尤為重要，T細(xì)胞導(dǎo)向療法治療實(shí)體瘤效果有限，主要是因?yàn)門(mén)細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位不足。如果在腫瘤血管上表達(dá)一個(gè)最佳靶抗原，從而允許免疫細(xì)胞通過(guò)受損內(nèi)皮細(xì)胞充分進(jìn)入腫瘤部位對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。這一觀點(diǎn)也得到了試驗(yàn)的支持。

此外，PSMA也是PC中最成熟的TAA，PSMA－PET已成為CRPC患者日常護(hù)理的一部分�？傊�，大量處于臨床前研究的藥物和幾乎所有在PC中進(jìn)行臨床評(píng)估的雙抗都靶向PSMA。

其他靶標(biāo)

除了PSMA，還有其他幾個(gè)TAA也在PC中作為雙抗的靶標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。

PSCA（前列腺干細(xì)胞抗原）在晚期PC中表達(dá)過(guò)度，在原發(fā)性PC及骨、淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移的患者中達(dá)到90％。此外，PSCA在膀胱和胰腺癌中也上調(diào)。迄今為止，有一項(xiàng)研究對(duì)PSCA－CD3的雙抗進(jìn)行了臨床前探索。

CD155在各種不同的腫瘤類(lèi)型（包括PC）上表達(dá)高，但也表達(dá)于多種健康細(xì)胞類(lèi)型。有一項(xiàng)研究報(bào)道了CD155xCD3雙抗體外激活T淋巴細(xì)胞殺傷PC細(xì)胞的能力。

Her2／neu被認(rèn)為是乳腺癌的治療靶點(diǎn)，但也被認(rèn)為是PC的潛在靶點(diǎn)，在高達(dá)70％的患者的腫瘤細(xì)胞上表達(dá)。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，每周兩次應(yīng)用Her2xCD3雙抗，持續(xù)4周。在7例轉(zhuǎn)移性CRPC患者中，有三名患者觀察到PSA的短暫降低，有一名患者在完成治療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)PR，推斷出潛在的臨床作用。

ADAM17是一種膜結(jié)合蛋白酶，它能切割各種細(xì)胞表面蛋白，包括細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體，并在腫瘤細(xì)胞上高度表達(dá)。有研究在動(dòng)物模型中探索了BiTEs形式的ADAM17xCD3雙抗殺傷表達(dá)ADAM17的PC腫瘤細(xì)胞的效果。

臨床開(kāi)發(fā)中的雙抗

Pasotuxizumab／BAY2010112／AMG 212

臨床研究中最領(lǐng)先的PSMAxCD3雙抗是Bayer和Amgen開(kāi)發(fā)的Pasotuxizumab／BAY 2010112／AMG 212。該分子與Blinatumomab相似，以BiTE形式構(gòu)建。

這種結(jié)構(gòu)形式使Pasotuxizumab與Blinatumomab有相同的缺點(diǎn)：半衰期短，這是因?yàn)檫@種結(jié)構(gòu)不含F(xiàn)c部分，不能結(jié)合到能夠延長(zhǎng)半衰期的FcRn受體。因此，需要繁瑣的連續(xù)輸注，而且成本較高。在一項(xiàng)I期臨床研究中，Pasotuxizumab在轉(zhuǎn)移性CRPC患者中劑量遞增，以評(píng)估最大耐受劑量（MTD），但由于試驗(yàn)提前終止而未能達(dá)到。試驗(yàn)中分別對(duì)31例和16例患者進(jìn)行皮下注射（SC）和靜脈持續(xù)輸注（IV），3例患者出現(xiàn)CRS。特別相關(guān)的是觀察到SC組的所有可評(píng)估患者均出現(xiàn)ADA，而IV組未觀察到ADA。SC組和IV組分別有9名和3名患者的PSA降低＞50％，其中包括兩名長(zhǎng)期應(yīng)答者。

AMG－160

AMG160是新一代半衰期延長(zhǎng)的BiTE結(jié)構(gòu)，兩個(gè)單鏈抗體片段附著于IgG抗體的Fc部分，導(dǎo)致半衰期延長(zhǎng)。

在I期臨床研究中，每2周AMG160通過(guò)短期靜脈輸注給藥，43例轉(zhuǎn)移性CRPC患者接受了≥1劑AMG 160的治療，其中41例（95．3％）出現(xiàn)不良反應(yīng)。然而，未達(dá)到最大耐受劑量。總的來(lái)說(shuō)，68．6％的患者在所有劑量組中顯示PSA下降，與Pasotuxizumab類(lèi)似，34．3％的患者顯示PSA下降超過(guò)50％。盡管臨床看到了一些效果，但這種結(jié)構(gòu)的免疫原性似乎是一個(gè)問(wèn)題：在評(píng)估出現(xiàn)ADA的30名患者中，有6名（20．0％）患者的ADA水平已發(fā)展到影響藥物暴露水平，盡管是靜脈注射。AMG 160與pembrolizumab聯(lián)用的研究目前正在進(jìn)行。

APVO414／MOR209／ES414

APVO414／MOR209／ES414是一種所謂的ADAPTIR形式的PSMAxCD3雙抗，由正常IgG抗體中的Fc部分和兩個(gè)單鏈抗體片段組成。

與HLE－BiTE的格式相似，F(xiàn)c部分延長(zhǎng)了半衰期。然而，盡管有很好的臨床前結(jié)果，但由于該結(jié)構(gòu)具有很高的免疫原性，臨床試驗(yàn)被迫中止了。這在一定程度上與HIE－BiTE的研究結(jié)果一致，接受每周一次APVO414靜脈輸注的12例轉(zhuǎn)移性CRPC患者中有7例發(fā)生ADAs，在改用持續(xù)輸注后，仍有50％的患者出現(xiàn)ADAs，盡管水平較低。目前，APVO414的臨床開(kāi)發(fā)已被擱置，可能是由于免疫原性問(wèn)題。

HPN424

與前面的結(jié)構(gòu)不同， HPN424不是雙特異性，而是三特異性抗體，即所謂的TriTAC模式，其以單價(jià)形式針對(duì)CD3和PSMA。

除了PSMA和CD3，它還具有與人血清白蛋白（HSA）結(jié)合的特異性，可延長(zhǎng)血清半衰期，其在食蟹猴的半衰期約為80小時(shí)。其中CD3結(jié)合域是單鏈抗體片段，而HSA和PSMA是單域抗體。與單鏈抗體相比，單域抗體提供了更高的穩(wěn)定性，但也存在更高免疫原性的潛在缺點(diǎn)。

目前，HPN424在一項(xiàng)I期研究中進(jìn)行評(píng)估，以確定在晚期CRPC患者中的MTD。截至2020年5月，44名轉(zhuǎn)移性CRPC患者每周接受一次治療，臨床療效的跡象觀察到包括許多患者的PSA降低，有8名患者超過(guò)24周。HPN424的半衰期約為24．9小時(shí)，在大約7％的患者中觀察到ADA。

JNJ－63898081

JNJ－63898081是一種所謂的duobody形式，是基于IgG4的Fab－arm交換的特性進(jìn)行雙特異性抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)。JNJ－63898081目前正在轉(zhuǎn)移性CRPC患者的一期研究中進(jìn)行評(píng)估，尚未報(bào)告結(jié)果。

CC－1

這是一種所謂的IgGsc形式，靶向PSMA和CD3，被命名為CC－1。在這種形式下，單鏈抗體片段融合于IgG1抗體Fc部分的羧基端。

一方面，由于其修飾的Fc部分與FcRn保持結(jié)合，因此具有延長(zhǎng)半衰期的優(yōu)勢(shì)；另一方面，相比BiTE，它的免疫原性較低。2019年，CC－1在CRPC患者中的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心劑量遞增和劑量擴(kuò)增的一期試驗(yàn)正在有效招募，以評(píng)估其在安全性、有效性和免疫原性方面的臨床效果。

小結(jié)

PC目前仍然是威脅男性健康的重大殺手，隨著腫瘤免疫治療在癌癥領(lǐng)域的不斷突破，PC的腫瘤免疫治療也受到了廣泛的關(guān)注，目前PC雙抗治療的發(fā)展令人印象深刻。具有良好性質(zhì)和組合方法的新結(jié)構(gòu)不斷出現(xiàn)，有望克服目前的局限性，并在未來(lái)幾年內(nèi)使PC患者的治療方面取得突破性進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

1． Bispecific Antibodies inProstate Cancer Therapy： Current Status and Perspectives． Cancers（Basel）． 2021 Feb； 13（3）： 549．