前言

CAR－T細(xì)胞治療是一種細(xì)胞免疫療法，是指通過基因克隆技術(shù)將具有特異性抗原識(shí)別域和T細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞中，使T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合直接激活的方法。CAR－T細(xì)胞已成功用于治療循環(huán)系統(tǒng)惡性腫瘤，如B細(xì)胞源性惡性腫瘤。CAR－T治療成功后，人們又將CAR策略應(yīng)用于NK細(xì)胞，開發(fā)出了類似于CAR－T治療的CAR－NK細(xì)胞療法。

單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）的兩種主要細(xì)胞類型是單核細(xì)胞和單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞，它們都具有吞噬功能。MPS選擇性地吞噬外部目標(biāo)如微生物，然而，巨噬細(xì)胞無法識(shí)別和攻擊腫瘤。即使在腫瘤組織內(nèi)，巨噬細(xì)胞也不會(huì)在吞噬或抗原呈遞中發(fā)揮作用，而是轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种芃2型，阻止免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞。

此外，除了巨噬細(xì)胞吞噬的陽性信號(hào)外，還有相反的信號(hào)阻止巨噬細(xì)胞吞噬目標(biāo)腫瘤細(xì)胞，如CD47。這些信號(hào)自從被發(fā)現(xiàn)以來就成為一個(gè)熱門的研究領(lǐng)域。

鑒于目前CAR－T細(xì)胞治療的成功和CAR－NK細(xì)胞的發(fā)展?jié)摿�，研究人員對(duì)開發(fā)用于腫瘤免疫治療的CAR巨噬細(xì)胞（CAR－M）產(chǎn)生了極大的興趣。CAR－M的出現(xiàn)為治療實(shí)體瘤開辟了新的可能性：用特異性CARs修飾人巨噬細(xì)胞，以提高巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的吞噬活性和抗原呈遞。

CAR－M的研究進(jìn)展

目前使用CAR－M治療癌癥已進(jìn)行了多種嘗試。研究人員設(shè)計(jì)了嵌合抗原受體吞噬細(xì)胞（CAR－P），它可以引導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬特定的靶細(xì)胞。

研究證明，表達(dá)Megf10或FcRv胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的CAR－P可促進(jìn)對(duì)靶抗原的吞噬能力。CAR－PMegf10可以特異性地觸發(fā)對(duì)靶向配體的吞噬作用，通過酪氨酸磷酸化的局部信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)吞噬，TCR－CD3ζ可能通過招募syk激酶而促進(jìn)CAR－P的吞噬作用。

全細(xì)胞吞噬是比較罕見的，而啃咬靶細(xì)胞更為頻繁，這表明CAR－P巨噬細(xì)胞與靶細(xì)胞之間的相互作用不足以觸發(fā)直接的全細(xì)胞吞噬。已有研究發(fā)現(xiàn)，PI3K信號(hào)在大靶點(diǎn)的內(nèi)吞過程中起重要作用，可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。研究人員將pI3K p85亞單位與CAR－P－FcRv連接起來，形成一個(gè)“串聯(lián)”CAR（CAR－Ptandem）。CAR－Ptandem具有較好的全細(xì)胞吞噬功能。

賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員使用含有CD3－ζ胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的抗HER2的CAR－M。在兩種實(shí)體瘤移植的異位小鼠模型中，單次注射抗HER2－CAR－M可降低腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)小鼠存活時(shí)間。在人源化小鼠模型中還發(fā)現(xiàn)， HER2－CAR－M能夠?qū)�M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥性腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞毒性。此外，還發(fā)現(xiàn)HER2－CAR－M可能產(chǎn)生表位擴(kuò)散，為避免腫瘤免疫逃逸提供了新思路。

Zhang等人利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）表達(dá)CAR結(jié)構(gòu)并分化為巨噬細(xì)胞，命名為CAR－iMac。研究表明，表達(dá)CAR的iPSCs能分化為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，在無抗原的情況下，CAR－iMac更接近M2極化狀態(tài)。然而，在存在特異性抗原的情況下如CD19，CAR介導(dǎo)的信號(hào)促進(jìn)了CAR－iMac的吞噬作用，并導(dǎo)致CAR－iMac向促炎的M1型的轉(zhuǎn)化。iPSC來源的巨噬細(xì)胞可能成為髓系腫瘤免疫治療的重要細(xì)胞來源。

CAR－T治療實(shí)體瘤無效的一個(gè)重要原因是T細(xì)胞難以進(jìn)入腫瘤組織。這是因?yàn)閷?shí)體瘤細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）形成的物理屏障阻止了T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織。ECM由高度有序的纖維分子、糖蛋白和其他大分子產(chǎn)生，其合成和降解主要受基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）的調(diào)控，而巨噬細(xì)胞就是MMP的重要來源。