從優(yōu)秀案例中學(xué)習(xí)CAR的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
近期,National Cancer Institute (NCI)和Kite等聯(lián)合發(fā)文-《Safety and feasibility of anti-CD19 CAR T cells with fullyhuman binding domains in patients with B-cell lymphoma》,介紹了新的CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的全人源化的抗CD19 CAR-T細(xì)胞的I期臨床試驗(yàn)(NCT02659943)。
圖1 Hu19-CD828z和FMC63-28z的CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)圖
具體CAR設(shè)計(jì)如圖1所示,其中Hu19-CD828z是新設(shè)計(jì),F(xiàn)MC63-28z是已上市的Yascarta的結(jié)構(gòu)。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果顯示,Hu19-CD828Z T細(xì)胞具有與表達(dá)FMC63-28Z的T細(xì)胞相似的臨床抗淋巴瘤活性,55%患者獲得了完全緩解。
然而,接受Hu19-CD828Z T細(xì)胞的患者中只有5%發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性,而接受 FMC63-28Z T細(xì)胞的患者中有50%經(jīng)歷了這種程度的毒性(P=0.0017)。在接受Hu19-CD828Z T細(xì)胞的患者的血液中檢測到的細(xì)胞因子水平低于接受FMC63-28Z T細(xì)胞的患者的血液,這可以解釋與Hu19-CD828Z相關(guān)的較低水平的神經(jīng)毒性。表達(dá)CAR的T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子水平特別取決于CAR設(shè)計(jì)中包含的鉸鏈和跨膜結(jié)構(gòu)域。
由此案例出發(fā),本文計(jì)劃探討工程化CAR的細(xì)胞外、間隔區(qū)、跨膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的最新進(jìn)展,以及它們?nèi)绾斡绊慍AR-T功能。這種系統(tǒng)分析可以幫助揭示設(shè)計(jì)原則,這些原則可以廣泛應(yīng)用于未來的設(shè)計(jì)者免疫療法。
1
CAR的基本結(jié)構(gòu)介紹
圖2 嵌合抗原受體結(jié)構(gòu)概述
CAR結(jié)構(gòu)包括三個(gè)主要部分胞外結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。胞外結(jié)構(gòu)域由抗原結(jié)合域(通常是單鏈可變片段scfv)和鉸鏈區(qū)構(gòu)成。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包括共刺激結(jié)構(gòu)域和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。
以下分為胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三部分來介紹。
2
胞外結(jié)構(gòu)域
2.1
抗原結(jié)合域介紹
CAR胞外域設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)方法基于單克隆抗體,其可變區(qū)連接成單鏈可變片段或scFv(圖3)。另一種在臨床上用的方法是利用天然存在的受體-配體對。還有一種具有巨大潛力的相關(guān)方法是使用駱駝單域抗體片段,其特點(diǎn)是缺乏輕鏈,這種“納米抗體”顯示出有效的體內(nèi)腫瘤靶向性,并且沒有免疫原性。
圖3 嵌合抗原受體 (CAR)-T 細(xì)胞的胞外結(jié)構(gòu)域
scFv的四個(gè)重要特征是免疫原性、親和力、特異性及其結(jié)合表位。
從鼠雜交瘤中獲得的單克隆抗體 (mAb) 被發(fā)現(xiàn)在人類中具有免疫原性,導(dǎo)致低效力和立即從循環(huán)中消除,還表現(xiàn)出全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致嚴(yán)重的生理并發(fā)癥。因此,scFv的人源化有助于提高CAR的安全性和治療潛力。
親和力是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù),它解釋了多種受體-配體相互作用,并受CAR表達(dá)水平、靶細(xì)胞上的配體密度和單個(gè)配體結(jié)合域的親和力影響。親和力已被調(diào)節(jié)以提CAR的特異性并減少“在靶點(diǎn)、腫瘤外”副作用,當(dāng)靶標(biāo)抗原在健康組織上普遍表達(dá)時(shí),這一點(diǎn)尤其重要。親和力調(diào)節(jié)可以影響CAR信號(hào)傳導(dǎo)和其他效應(yīng)器功能,如細(xì)胞因子分泌、增殖和持久性。
腫瘤相關(guān)抗原(TAA)是免疫治療的主要靶點(diǎn),在腫瘤組織中高度表達(dá),在健康組織中也以較低水平表達(dá)。這會(huì)導(dǎo)致不必要的識(shí)別,有時(shí)還會(huì)導(dǎo)致危及生命的毒性。因此,在設(shè)計(jì) CAR 以區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常組織時(shí),scFv 選擇至關(guān)重要。為避免這些并發(fā)癥,應(yīng)仔細(xì)了解 CAR scFv 與靶抗原之間的相互作用,并應(yīng)在最終確定 scFv 之前進(jìn)行交叉反應(yīng)性研究。
目標(biāo)表位的結(jié)構(gòu)、空間可用性和功能方面也需要包括在CAR的設(shè)計(jì)考慮中。新的CAR設(shè)計(jì),例如利用串聯(lián)連接的scFv序列靶向兩個(gè)抗原的雙特異性CAR,可能需要額外的設(shè)計(jì)工作來確定合適的CAR結(jié)構(gòu),從而允許訪問兩個(gè)目標(biāo)。
文獻(xiàn)報(bào)道低親和力的CD19 CAR與傳統(tǒng)的基于FMC63的CAR相比,低親和力抗CD19 CAR (CAT-CAR)顯示出增加的抗原特異性增殖和增加的體內(nèi)持久性,即使發(fā)現(xiàn)兩者都靶向 CD19 抗原上的相似表位。兩種CAR的IL-2和IFNγ分泌水平相當(dāng),而TNFα 在低親和力 CAT-CAR(體外和體內(nèi)的情況下略有增加)。
圖4 FMC63 CAR 和CAT-CAR的親和力差異
因此,scFv 的這四個(gè)方面(免疫原性、特異性、親和力、目標(biāo)定位)對于確定 CAR T 細(xì)胞的安全性和功能功效至關(guān)重要。
2.2
鉸鏈區(qū)介紹
鉸鏈/間隔區(qū)區(qū)域由CAR的非抗原結(jié)合細(xì)胞外區(qū)域組成。將scFv連接到跨膜域的間隔域?yàn)閟cFv提供了靈活性并有助于提高功效。已經(jīng)觀察到,鉸鏈/間隔區(qū)通過提供柔韌性,延長長度,允許二聚化或改善穩(wěn)定性來調(diào)節(jié)CAR功能。已經(jīng)提出這些性質(zhì)影響效應(yīng)細(xì)胞-靶細(xì)胞相互作用,從而影響活化信號(hào)強(qiáng)度。
常見的鉸鏈/間隔區(qū)已利用免疫球蛋白Fc,CD8a和CD28間隔區(qū)。當(dāng)使用來自IgG1或IgG4的鉸鏈-CH2-CH3間隔區(qū)構(gòu)建CAR時(shí),它們表現(xiàn)出與Fc γ受體的結(jié)合。這通過加速衰老、激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡等對持久性和活性產(chǎn)生負(fù)面影響,但CH2結(jié)構(gòu)域的突變或缺失減輕了這些影響。
開頭介紹的文章中作者同一個(gè)CAR將CD28鉸鏈區(qū)換成CD8鉸鏈區(qū),就影響了神經(jīng)毒性。
Almasbak等考察了沒有鉸鏈域的CAR-T細(xì)胞能否增強(qiáng)腫瘤殺傷是一個(gè)問題。因此,設(shè)計(jì)了兩種有或沒有鉸鏈域的CAR來研究這個(gè)問題。最后,結(jié)論是鉸鏈可以增強(qiáng)某些特定CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增和抗腫瘤功效。因此,在設(shè)計(jì)CAR時(shí)應(yīng)考慮抗原靶點(diǎn)位置和鉸鏈長度,這對CAR-T細(xì)胞的活性至關(guān)重要。
圖5 體內(nèi)缺乏抗白血病活性與 IgG1-Fc 間隔區(qū)有關(guān)
為了保持最佳突觸距離,膜遠(yuǎn)端表位通常需要較短的間隔區(qū),而膜近端表位需要較長的間隔區(qū)。改變間隔長度會(huì)對CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性和信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
3
跨膜結(jié)構(gòu)域介紹
CAR結(jié)構(gòu)中的跨膜結(jié)構(gòu)域作為將配體識(shí)別信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的支點(diǎn)。多年來,CAR跨膜結(jié)構(gòu)域的相關(guān)性在很大程度上被忽略了,因?yàn)檫@種結(jié)構(gòu)成分被認(rèn)為仍然是受體的惰性部分?缒^(qū)具有為CAR受體提供穩(wěn)定性的能力,有助于與可能影響CAR T細(xì)胞功能的其他細(xì)胞表面蛋白締合。鉸鏈/間隔物設(shè)計(jì)的重要性差異很大,可能需要根據(jù)目標(biāo)表位的相對位置逐案確定靈活性和距離要求。
為了闡明鉸鏈和跨膜結(jié)構(gòu)域在CAR 和 CAR-T 細(xì)胞功能中的作用,生成了不同的嵌合體并分析了它們在CAR-T細(xì)胞上的表達(dá)水平和抗原特異性活性。首先,創(chuàng)建了一個(gè)具有鉸鏈、跨膜和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域源自 CD3ζ,然后生成了六個(gè) CAR 變體,其鉸鏈或鉸鏈/跨膜域源自CD4、CD8α和CD28。T細(xì)胞上的CAR表達(dá)水平和穩(wěn)定性受跨膜而非鉸鏈結(jié)構(gòu)域的影響很大。大多數(shù)CAR-T細(xì)胞的抗原特異性功能取決于它們的CAR表達(dá)水平。
然而,盡管表達(dá)水平相同,但具有CD8α 或CD28衍生鉸鏈域的CAR在CAR-T細(xì)胞功能方面表現(xiàn)出顯著差異。這些結(jié)果表明[7],進(jìn)入T細(xì)胞的CAR信號(hào)強(qiáng)度不僅受CAR表達(dá)水平的影響,還受鉸鏈結(jié)構(gòu)域的影響,鉸鏈域調(diào)節(jié)CAR信號(hào)閾值,跨膜域通過控制CAR表達(dá)水平來調(diào)節(jié)CAR 信號(hào)量。
圖6. 帶有鉸鏈域 (HD)或鉸鏈/跨膜域 (HD/TMD) 修飾的血管內(nèi)皮生長因子受體 2 (VEGFR2) 特異性嵌合抗原受體 (CAR) 的圖示。
跨膜介導(dǎo)的相互作用也可用于產(chǎn)生新的CAR設(shè)計(jì),例如可以傳遞跨細(xì)胞質(zhì)域信號(hào)的拆分CAR系統(tǒng)。
圖7. 跨膜域相互作用可以提供新穎的CAR設(shè)計(jì)[2]
4
胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域
胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包括共刺激結(jié)構(gòu)域和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。
4.1
CAR的不同代次
根據(jù)胞內(nèi)共刺激域的差異,將CAR分為四個(gè)不同的代次。
圖8 設(shè)計(jì)嵌合抗原受體 (CAR)-T 細(xì)胞:CAR 蛋白利用抗體的抗原識(shí)別能力
最基本的CAR設(shè)計(jì),稱為第一代CAR,包含一個(gè)抗原結(jié)合域,該域直接融合到TCR不變鏈CD3ζ的細(xì)胞內(nèi)部分。第一代CAR通過磷酸化CD3ζ中基于免疫受體酪氨酸的激活基序 (ITAM) 域來啟動(dòng)激活級聯(lián)反應(yīng)。該信號(hào)不足以激活T細(xì)胞,需要外源性給予細(xì)胞因子。因此,最初的臨床試驗(yàn)產(chǎn)生了令人失望的結(jié)果。
第二代CAR-T細(xì)胞將來自其他受體(如CD28、4-1BB (CD137))的共刺激結(jié)構(gòu)域整合到CAR的細(xì)胞內(nèi)片段中,以提高激活、增殖和存活率。這一概念在一項(xiàng)優(yōu)雅的臨床研究中得到了證明,將CD28作為共刺激摻入CD19 CAR-T細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞擴(kuò)增和存活率增加 [15]。
第三代CAR-T細(xì)胞結(jié)合了幾個(gè)信號(hào)域,期望能增強(qiáng) T 細(xì)胞的活化、增殖和存活。然而,在實(shí)踐中,這種方法提供的臨床益處仍在討論中。
最近提出了第四代CAR-T細(xì)胞,因?yàn)樗肓艘粋(gè)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,能夠觸發(fā)由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的信號(hào)(信號(hào)3)。
考慮到最終控制抗腫瘤功效的變量的多樣性,每個(gè)特定共刺激信號(hào)的貢獻(xiàn)對于每種腫瘤類型、胞外域和/或靶抗原是不同的。需要在CAR背景下對共刺激的分子免疫生物學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)的重新評估,以解決這些系統(tǒng)的復(fù)雜性,并為合理設(shè)計(jì)下一代CAR-T細(xì)胞制定指導(dǎo)方針。
4.2
共刺激結(jié)構(gòu)域介紹
最常見的共刺激域是CD28和4-1BB。CD28共刺激提供更強(qiáng)烈的急性反應(yīng)和有限的長期持久性的一般趨勢,而4-1BB共刺激則相反。
已經(jīng)研究了許多共刺激分子,包括CD28、4-1BB (CD137)、CD27、OX40 (CD134) 和 ICOS,它們已被納入CAR的設(shè)計(jì)在臨床中以進(jìn)一步驗(yàn)證治療效果。
多種共刺激結(jié)構(gòu)域及其組合已在體外和體內(nèi)進(jìn)行了測試,但對于CAR-T細(xì)胞的理想設(shè)計(jì)尚未達(dá)成共識(shí)。共刺激域的選擇可能取決于臨床適應(yīng)癥以及其他 CAR模塊。
Guedan及其同事探索了4-1BB、ICOS和CD3ζ的多種細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組合,發(fā)現(xiàn)表達(dá)具有ICOS-4-1BB-CD3ζ細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域和ICOS跨膜結(jié)構(gòu)域的CAR 的T細(xì)胞導(dǎo)致體內(nèi)擴(kuò)增和持久性增強(qiáng)35天內(nèi)腫瘤消退100%。值得注意的是,具有ICOS–4–1BB–CD3ζ 但使用CD8跨膜結(jié)構(gòu)域的CAR僅顯示適度的腫瘤消退。鑒于這種CD8修飾的CAR也表達(dá)較低水平的IL-13和IL-6,作者認(rèn)為細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的近膜部分在確定CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞因子譜中具有重要作用。
圖9 包含與間皮素結(jié)合并在跨膜和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域不同的 SS1 單鏈片段的嵌合受體的示意圖
圖10 ICOSBBz增強(qiáng)的體內(nèi)功能僅在ICOS靠近細(xì)胞膜時(shí)觀察到
4.3
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域
ITAM是造血細(xì)胞受體胞質(zhì)域中的序列基序。T細(xì)胞和傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞在參與信號(hào)傳導(dǎo)的ITAM數(shù)量方面存在主要差異。將ITAM的數(shù)量從三個(gè)減少到兩個(gè),可以選擇性識(shí)別表達(dá)高目標(biāo)密度的細(xì)胞。
馬茲納等人還表明,在基于4-1BB 的第二代CAR中,CD3ζ ITAMs 從3個(gè)增加到 6 個(gè)增加了T細(xì)胞增殖、IL-2 產(chǎn)生以及體內(nèi)抗腫瘤反應(yīng)。在另一項(xiàng)研究中,CD3ζ 的每個(gè)ITAM 都發(fā)生了突變,發(fā)現(xiàn)功能性ITAM的數(shù)量及其位置都會(huì)影響CAR-T細(xì)胞增殖、體內(nèi)腫瘤根除以及分化表型。在同一項(xiàng)研究中,作者表明單個(gè)膜近端功能性ITAM與CD28細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域結(jié)合能夠維持增殖、持久性和細(xì)胞毒性。
圖11 野生型和突變型1928ζ CAR 的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域。
在CAR-T細(xì)胞中,受ITAM影響的信號(hào)機(jī)制尚不清楚。特別是,反式ITAM的可用性增強(qiáng)了 T 細(xì)胞中不同的信號(hào)機(jī)制。ITAM的這些方面對CAR設(shè)計(jì)有影響,對信號(hào)這些方面的更好理解可以極大地為 CAR-T 設(shè)計(jì)提供信息。
結(jié)論和挑戰(zhàn)
CAR 結(jié)構(gòu)的每個(gè)模塊都獨(dú)立和協(xié)同地影響 CAR 功能。
降低 scFv 的親和力已被證明可以提高對腫瘤的選擇性識(shí)別,從而降低對靶點(diǎn)和腫瘤外的毒性。然而,降低親和力也會(huì)導(dǎo)致活化和抗腫瘤細(xì)胞毒性降低。選擇正確的細(xì)胞質(zhì)域可以增強(qiáng)這些信號(hào)。間隔區(qū)的長度和性質(zhì)會(huì)影響免疫突觸距離,并且對于確定細(xì)胞溶解至關(guān)重要。
與scFv 結(jié)合使用時(shí),間隔區(qū)對于實(shí)現(xiàn)目標(biāo)表位的可及性至關(guān)重要?缒そY(jié)構(gòu)域是關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)成分,有可能被用于具有共刺激結(jié)構(gòu)域和 CD3ζ 結(jié)構(gòu)域反式耦合的新型 CAR 系統(tǒng)。在這篇綜述中,我們專注于討論 CAR 分子本身的設(shè)計(jì),但必須承認(rèn)CAR蛋白以外的參數(shù)會(huì)顯著影響CAR-T細(xì)胞功能也很重要。例如,轉(zhuǎn)導(dǎo)載體系統(tǒng)的選擇和CAR的插入位點(diǎn)對療效有深遠(yuǎn)的影響。
許多研究采用合理的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和/或文庫篩選來優(yōu)化CAR序列。CAR組件可以根據(jù)其體外和體內(nèi)功能以組合或順序方式進(jìn)行修飾。在一項(xiàng)研究中,使用兩個(gè)不同的scFv序列靶向CD19和CD20的雙特異性CAR依次確定了間隔區(qū)和 scFv接頭要求,以實(shí)現(xiàn)對兩種抗原的最佳靶向。
CAR-T 開發(fā)的第二個(gè)主要障礙是確定與體內(nèi)功效相關(guān)的體外定量參數(shù)。已經(jīng)表明,諸如體外活化和細(xì)胞因子釋放等參數(shù)并不總是與所需的體內(nèi)結(jié)果相關(guān)。最終,需要開發(fā)和驗(yàn)證用于CAR-T設(shè)計(jì)的體外功能分析,并與動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)的體內(nèi)結(jié)果相關(guān)聯(lián)。
沿著這條線,多功能性,即 T 細(xì)胞產(chǎn)生不止一種類型的細(xì)胞因子的能力,作為與體內(nèi)功效相關(guān)的體外測量方法已經(jīng)受到關(guān)注。使用一種新型的基于單細(xì)胞的測定法測試了輸注前抗CD19 CAR-T 產(chǎn)品的32種不同細(xì)胞因子和趨化因子,據(jù)報(bào)道,增加的多功能性與改善的患者反應(yīng)相關(guān)?梢远吭儐栴A(yù)測體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞功能的參數(shù)的功能分析平臺(tái)將極大地促進(jìn)相關(guān) CAR 設(shè)計(jì)原理的闡明,能夠更好地理解CAR-T細(xì)胞生物學(xué),并促進(jìn) CAR 格式的發(fā)現(xiàn)新功能。
最終,這些努力可以簡化免疫療法的發(fā)現(xiàn)過程,從而以更低的成本和更短的開發(fā)時(shí)間獲得有效的CAR-T候選藥物。
參考文獻(xiàn)
[1]Jennifer N.Brudno,Norris Lam ect. Safety and feasibility ofanti-CD19 CAR T cells with fully human binding domains in patients withB-cell lymphoma. Nature medicine. Doi:10.1038/s41591-019-0737-3.
[2]Albert t.Gacerez,Benjamine Arellano, and Charles L. sentman. How Chimeric AntigenReceptor Design Affects Adoptive T Cell Therapy. J. Cell. Physiol. 9999: 1–9,2016. Doi: 10.1002/jcp.25419
[3]Emiliano Roselli, Jeremy S. Frieling,Konrad Thorner, María C. Ramello, Conor C. Lynch,Daniel Abate?Daga. CAR?T Engineering: Optimizing Signal Transductionand Efector Mechanisms. Biodrug, 24 september 2019.10.1007/s40259-019-00384-z
[4] Sara Ghorashian, Anne Marijin Kramer ect. Enhanced CART cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALLtreated with a low-affinity CD19 CAR. Nature Medicine, VOL 25, September2019,1408–1414. doi: 10.1038/s41591-019-0549-5.
[5] Jayapriya Jayaramana, Michael P. Mellodya, Andrew J. Houb, RuchiP. Desaic, Audrey W. Fungd, An Huynh Thuy Phamd, Yvonne Y. Chenb,e,f , WeianZhao. CAR-T design: Elements and their synergistic function. EBioMedicine 58(2020)102931. Doi:10.1016/j.ebiom.2020.102931
[6] Almasbak H,Walseng E, Kristian A, Myhre MR, Suso EM, Munthe LA, Andersen JT, Wang MY,Kvalheim G, Gaudernack G, Kyte JA. Inclusion of an IgG1-Fc spacer abrogatesefficacy of CD19 CAR T cells in a xenograft mouse model. Gene Ther. 2015;22:391–403.
[7] Kento Fujiwara, Ayaka Tsunei, Hotaka Kusabuka,ErikaOgaki,Masashi Tachibana and Naoki Okada. Hinge and Transmembrane Domainsof Chimeric Antigen Receptor Regulate Receptor Expression and SignalingThreshold. Cells 2020, 9(5), 1182;
[8] Guedan S,Posey AD, Shaw C, Wing A, Da T, Patel PR, et al. Enhancing CAR T cellpersistence through ICOS and 4-1BB costimulation. JCI Insight 2018;3:1–17
[9] Feucht J, Sun J, Eyquem J, Ho YJ, Zhao Z, Leibold J, et al.Calibration of CAR activation potential directs alternative T cell fates andtherapeutic potency. Nat Med 2019;25:82–8.
[10] BrentjensRJ, Riviere I, Park JH, et al. Safety and persistence of adoptively transferredautologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapyrefractory B-cell leukemias. Blood 2011;118:4817–28.
[11] Yu H,Sotillo E, Harrington C, et al. Repeated loss of target surface antigen afterimmunotherapy in primary mediastinal large B cell lymphoma. Am J Hematol2017;92:E11–E3.
[12] Blank C,Gajewski TF, Mackensen A. Interaction of PD-l1 on tumor cells with PD-1 ontumor-specific T cells as a mechanism of immune evasion: implications for tumorimmunotherapy. Cancer Immunol Immunother 2005; 54:307–14.
[13] Knepper TC, Saller J, Walko CM. Novel and expanded oncologydrug approvals of 2016-part1: new options in solid tumor management. Oncology(Williston Park) 2017;31:110–21.
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