肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的大多數(shù)。在全球范圍內(nèi)，肝癌是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，在新發(fā)病例數(shù)量方面排名第六。肝癌的5年生存率僅為18％，是胰腺癌之后排名第二的致死性腫瘤。

近年來，肝細(xì)胞癌的臨床治療取得了顯著的進(jìn)展。SHARP是第一個(gè)為使用多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑（RTKI）治療肝癌奠定基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)。自SHARP以來，已經(jīng)有五次成功的3期臨床試驗(yàn)。                

此外，PD1抑制劑nivolumab和pembrolizumab的第2階段臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出良好的前景，并導(dǎo)致FDA的加速批準(zhǔn)。最新的3期臨床試驗(yàn)顯示抗PD－L1抗體Atezolizumab和抗VEGF抗體bevacizumab（atezo／bev）作為一線的聯(lián)合治療強(qiáng)于sorafenib，具有優(yōu)越的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），這是自SHARP以來首次實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的臨床試驗(yàn)。因此，Atezo／bev目前已成為晚期HCC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，所有即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都需要根據(jù)這一新基準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)試。

晚期肝癌一線和二線的全身治療

有幾種治療方法正試圖追隨atezo／bev的腳步：cabozantinib聯(lián)合Atezolizumab（COSMIC－312；NCT03755791）；lenvatinib聯(lián)合pembrolizumab，（LEAP－002；NCT03713593）；durvalumab聯(lián)合抗CTLA－4抗體tremelimumab（HIMALAYA；NCT03298451）；nivolumab聯(lián)合ipilimumab（CheckMate 9DW；NCT04039607）；抗PD－1抗體camrelizumab（SHR－1210）聯(lián)合apatinib（NCT03764293）以及抗PD－1抗體tislelizumab的單一療法（RATIONALE－301；NCT03412773）。        

這些組合目前正在進(jìn)行第3階段臨床試驗(yàn)，采用同樣的類似設(shè)計(jì)：所有試驗(yàn)均為一線治療，包括不能切除的HCC患者，即中期患者（BCLC B），以及晚期患者（BCLC C）。這里唯一的例外是CheckMate 9DW，它僅限于晚期HCC。至于主要終點(diǎn)， COSMIC－312、LEAP－002和camrelizumab＋apatinib試驗(yàn)根據(jù)RECIST 1．1使用PFS和OS，而HIMALAYA、CheckMate 9DW和Rational－301僅使用OS。值得一提的是，目前這些3期臨床試驗(yàn)均未使用Atezo／bev作為對(duì)照，而是sorafenib或lenvatinib。

此外，還有一些聯(lián)合治療處于臨床的早期階段（1期或2期），值得注意的是，所有試驗(yàn)都包括一種檢查點(diǎn)抑制劑。兩項(xiàng)試驗(yàn)正在評(píng)估regorafenib和nivolumab的組合（NCT04170556和NCT04310709）。regorafenib也正在與pembrolizumab（NCT03347292）和tislelizumab（NCT04183088）進(jìn)行聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)，還有cabozantinib與pembrolizumab（NCT04442581）以及sitravatinib與tislelizumab（NCT03941873）。

中期肝癌的全身治療

IMbrave 150試驗(yàn)納入了不能切除的HCC患者，即BCLC B和C期，其中＞80％的患者為BCLC C期。由于BCLC B期患者的比例相當(dāng)�。ā�15％），目前無法對(duì)該類型患者組的atezo／bev療效進(jìn)行最終評(píng)估，尤其是與經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療（目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)）的比較。

ABC－HCC（NCT04803994）是一項(xiàng)研究者發(fā)起的比較atezo／bev和TACE的大型3b期臨床試驗(yàn)，它將準(zhǔn)確地回答這個(gè)問題。此外，RENOTACE（NCT04777851）是另一個(gè)由大型研究者發(fā)起的3期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將測(cè)試regorafenib聯(lián)合nivolumab對(duì)比TACE的效果。這兩種臨床試驗(yàn)將為BCLC B期患者的全身治療鋪平道路。

然而，設(shè)計(jì)此類臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)在于它們比較的是兩種不同的治療方式。因此，ABC－HCC試驗(yàn)采用了一種新的主要終點(diǎn)，即測(cè)量研究者因治療失敗而停止治療（atezo／bev或TACE）的時(shí)間。相比之下，RENOTACE在這方面更為保守，使用了PFS。在未來的幾年中，其他針對(duì)中期肝癌與TACE比較的臨床試驗(yàn)肯定會(huì)跟進(jìn)。

治療中期肝癌的另一種可能是在TACE中增加全身治療。目前有三個(gè)3期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。LEAP－012正在測(cè)試在TACE中添加lenvatinib和pembrolizumab（NCT04246177），EMERALD－1試驗(yàn)在TACE中添加durvalumab或durvalumab加bevacizumab（NCT03778957），以及CheckMate 74W試驗(yàn)在TACE中添加nivolumab或nivolumab加ipilimumab（NCT04340193），所有這些試驗(yàn)均與TACE單獨(dú)進(jìn)行比較。

輔助治療

到目前為止，在治療性肝切除術(shù)或消融術(shù)后的輔助治療中，還沒有一種全身治療被證明是有益的。STORM試驗(yàn)未能證明sorafenib在這方面的益處。                

目前正在進(jìn)行的四項(xiàng)3期試驗(yàn)正在探索新的方法：CheckMate 9DX試驗(yàn)正在測(cè)試使用nivolumab的輔助治療（NCT03383458）；KEYNOTE－937試驗(yàn)測(cè)試使用pembrolizumab的輔助治療（NCT03867084），IMbrave050試驗(yàn)測(cè)試atezolizumab和貝伐單抗輔助治療（NCT04102098），以及EMERALD－2試驗(yàn)測(cè)試durvalumab加或不加貝伐單抗的輔助治療（NCT03847428）。

新輔助治療

目前沒有成熟的數(shù)據(jù)支持在手術(shù)或局部治療前使用全身性藥物。然而，評(píng)估新輔助治療的早期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。NIVOLEP試驗(yàn)正在評(píng)估電穿孔消融前后nivolumab治療的療效（NCT03630640）；CaboNivo試驗(yàn)正在評(píng)估局部晚期／臨界可切除HCC肝切除術(shù)前聯(lián)合cabozantinib和nivolumab的安全性（NCT03299946）。              

還有即將開展的測(cè)試pembrolizumab在治療性消融或切除前后的療效（NCT03337841）；PLENTY202001試驗(yàn)正在測(cè)試肝移植前l(fā)envatinib和pembrolizumab聯(lián)合治療的療效（NCT04425226）。

總之，新輔助治療是全身治療的一個(gè)未知領(lǐng)域，這些新概念中的哪一個(gè)將最終實(shí)現(xiàn)還有待觀察。

細(xì)胞治療和基因治療

HCC的細(xì)胞和基因治的大多數(shù)仍處于臨床前或臨床早期階段。此類免疫療法包括嵌合抗原受體（CAR）－T細(xì)胞、異基因NK細(xì)胞和溶瘤病毒。                          

目前，有六項(xiàng)已登記的針對(duì)Glypican 3（GPC3）的CAR－T細(xì)胞的1期臨床研究（NCT04121273；NCT04506983；NCT03198546；NCT02905188；NCT03884751；NCT03980288）。有一項(xiàng)2期研究比較了iNKT細(xì)胞治療加TACE與單純TACE治療比較的效果（NCT04011033）。

類似地，F(xiàn)T500（一種異基因NK細(xì)胞系）和FATE－NK100（一種供體來源的NK細(xì)胞）正在包括HCC在內(nèi)的各種癌癥適應(yīng)癥中進(jìn)行1期試驗(yàn)（NCT03319459；NCT04106167；NCT03841110）。在TRAVERSE 2b期試驗(yàn)中，溶瘤病毒pexastimogene devacirepvec（Pexa Vec）作為二線單藥治療晚期肝癌失敗后，目前正在與nivolumab聯(lián)合進(jìn)行1／2a期試驗(yàn)（NCT03071094）。然而，PHOCUS的3期試驗(yàn)（NCT02562755）研究了PexaVec和sorafenib的組合，由于在中期分析中明顯缺乏臨床益處，被提前終止。這也突出提示了新免疫治療方法在HCC治療中的風(fēng)險(xiǎn)。

小結(jié)

近年來，肝癌的全身治療取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，未來幾年將看到大量來自3期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)很有可能給HCC的臨床治療帶來深刻的變化。                  

到目前為止，atezo／bev是第一種也是唯一一種對(duì)肝癌有療效的免疫療法。而且此類藥物不再局限于晚期HCC，而是囊括了疾病的早期階段。此外，其它的免疫治療方法，如CAR－T或CAR－NK細(xì)胞，現(xiàn)已進(jìn)入臨床開發(fā)階段，并可能進(jìn)一步擴(kuò)大對(duì)HCC的治療范圍。

總之，目前HCC的腫瘤免疫治療的前景非常看好。腫瘤免疫療法現(xiàn)在在肝癌的治療中占有一席之地，而且它的覆蓋范圍可能會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大。在未來幾年，臨床試驗(yàn)將提供大量令人振奮的數(shù)據(jù)，有望為肝癌患者提供更好的治療選擇和預(yù)后改善。

參考文獻(xiàn)：

1． The Current Landscape of Clinical Trials forSystemic Treatment of HCC． Cancers （Basel）． 2021 Apr； 13（8）： 1962．