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ADC概論:第三代ADC

前言

目前在臨床開發(fā)或臨床應(yīng)用中的許多ADC,都是基于一種完全內(nèi)化的IgG形式,以極高過表達(dá)的抗原為靶點(diǎn),并使用隨機(jī)生物結(jié)合技術(shù)與微管蛋白聚合抑制劑偶聯(lián)。已知可裂解連接體在胞漿循環(huán)過程中不穩(wěn)定,而這種疏水性連接體具有較高的聚集傾向。然而,基于完整IgG的ADC在富含基質(zhì)的腫瘤中可能會(huì)有腫瘤滲透的問題,并且被新生Fc受體(FcRn)回收,可能導(dǎo)致內(nèi)皮和肝臟中的不利分布,從而導(dǎo)致不良反應(yīng)。

此外,在內(nèi)化后,ADCs的有效性是基于細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)溶酶體,在那里連接體被降解使藥物受控釋放。然而,這種策略有幾個(gè)限制因素:首先,ADCs的內(nèi)化能力與表面Ag的高表達(dá)密切相關(guān)(例如,CD30和HER2),這解釋了為什么這些使用傳統(tǒng)微管蛋白聚合抑制劑(auristatins和maytansinoids)的ADC在抗原表達(dá)低的細(xì)胞上沒有表現(xiàn)出細(xì)胞毒性活性。已經(jīng)有更強(qiáng)大的藥物,例如,吡咯苯并二氮卓(PBD)二聚體開發(fā)出來以克服這些局限性,但是相應(yīng)的ADC的治療指數(shù)有限,尤其是在實(shí)體瘤中。其次,包括Kadcyla?在內(nèi)的ADC通過多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤耐藥。

事實(shí)上,包括單抗的內(nèi)化、轉(zhuǎn)運(yùn)或再循環(huán)有關(guān)的干擾、抗原的脫落以及ADC的溶酶體降解缺陷都會(huì)導(dǎo)致藥物釋放的減少,從而影響ADCs的療效。因此,需要開發(fā)與生物結(jié)合、載體形式、連接體或毒性藥物相關(guān)的新技術(shù),以拓寬ADC的應(yīng)用領(lǐng)域。

位點(diǎn)特異性的ADC

盡管ADC取得了越來越大的成功,但直到2019年,市場上每一個(gè)批準(zhǔn)的ADC都是以異質(zhì)混合物的形式存在的,單抗上的細(xì)胞毒性藥物數(shù)量不同且分布在不同的地方,導(dǎo)致了生產(chǎn)過程中的分析問題。事實(shí)上,DAR是不受控制的,這種復(fù)雜的混合物會(huì)顯著影響ADC的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效。

裸抗體可能是一種競爭性抑制劑,弱DAR偶聯(lián)物的療效較差,而具有高DAR的抗體在血漿中會(huì)被迅速消除,從而損害了ADC的治療窗口。為了拓寬ADCs的治療指數(shù),自2008年以來,區(qū)域特異性生物結(jié)合方法得到廣泛發(fā)展。這些位點(diǎn)特異性方法可分為三類:(i)天然或非天然氨基酸的生物偶聯(lián),(ii)使用酶的生物偶聯(lián)或(iii)基于連接物的生物偶聯(lián)。

第一種方法是通過抗體工程引入特定的氨基酸。Junutula和他在Genentech的同事是先驅(qū)者,他們通過在靶向卵巢癌抗原MUC16的單克隆抗體的265位氨基酸與Adcetris?連接子進(jìn)行定點(diǎn)生物偶聯(lián),開發(fā)出一種ADC。為此,他們在單克隆抗體的氨基酸序列中引入了兩種半胱氨酸,選擇了這兩種半胱氨酸來保持IgG折疊和與抗原結(jié)合。

將得到的TDC(ADC-硫單抗)與使用傳統(tǒng)隨機(jī)生物結(jié)合方法生成的ADC進(jìn)行比較。

兩種ADC在小鼠異種移植模型中均有效,但TDC在大鼠和食蟹猴體內(nèi)的耐受性高于ADC,并且在體內(nèi)表現(xiàn)出較低的全身毒性。受此策略的啟發(fā),Seattle Genetics和Spirogen開發(fā)了一種類似的技術(shù),稱為MAIA,通過在mAb關(guān)鍵區(qū)域的239位引入絲氨酸半胱氨酸突變,實(shí)現(xiàn)PBD二聚體的生物偶聯(lián)。

第二種可能性是使用酶介導(dǎo)的區(qū)域特異性生物結(jié)合技術(shù)。谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶催化天然單抗的谷氨酰胺側(cè)鏈與含有伯胺的分子之間形成酰胺鍵;诖,Innate Pharma已經(jīng)開發(fā)了一種使用谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶構(gòu)建ADC的三步方法,如下圖所示。

最后,區(qū)域特異性ADC也可以從天然單抗中產(chǎn)生。

在這一策略中,由創(chuàng)新的二溴甲基酰胺(DBM)或二噻吩基馬來酰亞胺(DSPh)組成的異質(zhì)雙功能連接體可以通過區(qū)域特異性生物偶聯(lián)產(chǎn)生更均勻和更穩(wěn)定的ADC,DAR為4。

其它ADC形式

盡管其療效顯著,但大多數(shù)針對實(shí)體腫瘤的ADC并沒有超過2期臨床試驗(yàn)的進(jìn)展,這表明,為了進(jìn)入市場,還需要優(yōu)化其他參數(shù)。ADC的有效性受到其大。150 kDa)的限制,與腫瘤的穿透和吸收不良有關(guān)。除了IgG的大小,現(xiàn)在人們認(rèn)為IgG的Fc部分對于ADC的療效來說是不必要的,甚至是不需要的,事實(shí)上,由FcRn誘導(dǎo)的ADC半衰期較長增加了對健康組織的暴露,而FcγR與內(nèi)皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)發(fā)生交叉反應(yīng),這兩種現(xiàn)象與靶外毒性有關(guān)。

較小的結(jié)合形式已被探索以彌補(bǔ)這些缺點(diǎn),特別是肽、單域抗體片段(sdAb或VHH)、單鏈抗體(scFv)、抗原結(jié)合片段(Fab)或使用CHε4結(jié)構(gòu)域二聚化的小免疫蛋白(SIP)。作為該策略的一部分,最近,auristatin衍生物與抗HER2單鏈抗體(源自曲妥珠單抗)的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)產(chǎn)生了兩種新的單鏈抗體藥物偶聯(lián)物(SDCs)。

與天然單鏈抗體相比,這兩種SDC保持了對HER2的親和力,并且能夠在體外有效地殺死SK-BR-3her2陽性細(xì)胞(EC50分別為0.68nm和0.32nm),對HER2陰性MCF-7細(xì)胞無影響。

盡管DAR為1的SDC不如相應(yīng)的DAR為4的ADC強(qiáng)大,但這項(xiàng)工作代表了設(shè)計(jì)具有更高DAR的更有效的小型結(jié)合物的第一步,為進(jìn)一步的體內(nèi)或甚至臨床研究開辟了道路,以評估其對實(shí)體瘤的潛力。

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