在過去的十年中，利用免疫系統對抗腫瘤細胞的腫瘤免疫治療主導了癌癥治療領域。在免疫治療方法中，使用免疫檢查點抑制劑（ICI）釋放免疫細胞的活力，使其能夠攻擊腫瘤細胞，已在不同類型的實體癌中顯示出顯著的臨床效果，如腎細胞癌和晚期黑色素瘤。然而，ICI以及一些其他免疫治療方法，如細胞因子，可以非特異性地刺激免疫系統，因此，它們也可能觸發(fā)自身反應性淋巴細胞的激活。因此，免疫相關不良反應（IRAE），如皮膚損傷、結腸炎和甲狀腺炎，可能由于自身免疫攻擊而發(fā)生，限制了這些治療的臨床益處。

因此，了解實體瘤中觀察到的自身免疫反應的特征和機制具有重要的意義。它將有助于闡明免疫耐受的基本機制，有助于完善腫瘤免疫治療方法，以盡量減少免疫相關毒性，并且可能產生早期癌癥診斷和準確預后所急需的腫瘤生物標志物。

免疫耐受和抗腫瘤免疫

逃避免疫反應是癌細胞生存所必需的，因此，免疫逃避被認為是癌癥的標志之一。腫瘤細胞必須通過各種策略為自身建立“免疫耐受特權”，包括免疫抑制細胞因子的表達、主要組織相容性復合體（MHC）分子的下調，通過免疫檢查點PD－L1等分子誘導淋巴細胞凋亡，阻止T細胞激活，募集Treg、髓源性抑制細胞（MDSC）等免疫抑制細胞群，抑制效應淋巴細胞的浸潤。

在腫瘤免疫治療中，免疫系統可以通過TAA或自身反應淋巴細胞識別癌細胞。因此，自身免疫反應和腫瘤免疫之間的界限模糊，在抗腫瘤免疫反應期間，免疫耐受可能受到損害。對抗免疫抑制性TME的參與者主要是細胞免疫的組成部分，它們包括自然殺傷（NK）細胞和CD8＋細胞毒性T淋巴細胞（CTL）。這些淋巴細胞對腫瘤細胞的溶解的同時，可能觸發(fā)自身免疫反應。

與T細胞相比，對腫瘤浸潤性B細胞（TIB）的了解要少得多。TIBs可能通過細胞因子或抗原呈遞促進T效應器功能，它們還可以作為調理素，激活補體的經典途徑，或誘導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。TIB還可以通過招募Treg或分泌免疫調節(jié)細胞因子如IL10或TGF－β來抑制T細胞反應，從而起到抑制作用。

實體癌患者血清中經常出現B細胞相關的自身免疫反應。一項研究表明，84％的乳腺癌組織含有TIBs分泌的自身抗體。因此，了解更多關于癌癥相關B細胞反應和抗體（包括AAB）抗原特異性的信息非常重要，因為抗體穩(wěn)定且易于檢測，有助于早期診斷或對患者進行治療選擇或預后分型，以及幫助開發(fā)新的腫瘤免疫治療方法。

腫瘤中自身免疫反應的起源

癌癥自身免疫反應的促發(fā)因素可能是多因素的，包括宿主遺傳因素、宿主的炎癥環(huán)境、TAAs的性質以及癌癥治療干預的效果。

共有的遺傳因素

腫瘤和自身免疫性疾病都涉及基因變化，它們之間的共有遺傳成分可能是導致功能喪失和獲得的基因突變以及單核苷酸多態(tài)性（SNPs），這些變化可能發(fā)生在對腫瘤和自身免疫都很重要的蛋白質中。

逃避凋亡是癌癥的標志之一，而細胞凋亡在自身免疫中的作用則更為復雜，它可能參與自身反應淋巴細胞逃避中樞和外周耐受機制。因此，導致細胞凋亡減少的基因改變可以將癌癥和自身免疫反應聯系起來。TP53是一種典型的促凋亡基因，在許多不同的實體瘤中發(fā)生突變。有趣的是，TP53突變已被證明增加了多種小鼠的自身免疫易感性。TP53中的單核苷酸多態(tài)性也與某些自身免疫性疾病（如炎癥性腸�。┑母唢L險相關。

另一種促進細胞存活的分子是Bcl－2。Bcl－2是內在凋亡途徑的一部分，位于線粒體膜上。Bcl－2在一些實體癌中發(fā)生突變，如皮膚癌和肺腺癌。某些Bcl－2基因型也被證明與狼瘡有關。因此，導致Bcl－2過度表達的基因事件可促進癌癥和自身免疫反應。

此外，一些表觀遺傳和MHC分子的多態(tài)性也于癌癥免疫和自身免疫息息相關。

微生物群

微生物群，特別是腸道微生物群，作為免疫系統的物理和生化屏障，并通過訓練免疫系統形成炎癥反應。微生物群的免疫效應被認為是由微生物代謝物以及細胞因子和“腸道訓練”免疫細胞等免疫成分介導的。例如，腸道微生物群產生的丁酸等短鏈脂肪酸（SCFA）通過促進Treg分化在耐受誘導中起著重要作用。腸道生態(tài)失調與許多疾病有關，包括克羅恩病、類風濕關節(jié)炎和呼吸系統疾病。

微生物群在形成腫瘤免疫反應方面也很重要�？股�素可導致生態(tài)失調并破壞共生微生物群。在ICI治療前服用抗生素會降低腎細胞癌患者ICI的生存效益，強調了微生物群在ICI治療反應中的重要性。抗PD－1治療的原發(fā)性耐藥性是一個重要問題，與治療反應相關的生物標志物正在進行深入研究。微生物群含量已成為治療反應的重要預測指標。最近，進行了一項臨床試驗，其中對抗PD－1治療無效的轉移性黑色素瘤患者進行糞便微生物群移植（FMT），在這項研究中，對抗PD－1治療有反應且無其它疾病的患者被用作供體，結果表明，由于腸道菌群的變化，15名患者中有6名患者的ICI耐藥性被逆轉。

腫瘤免疫療法

ICI已經取得了巨大的成功，并在各種癌癥治療中找到了一席之地，免疫檢查點分子通常限制免疫激活，以防止過度免疫介導的損傷并恢復免疫穩(wěn)態(tài)。它們在維持周圍耐受性方面也很重要。

CTLA－4通常與抗原呈遞細胞上的CD80和CD86分子結合，限制共刺激CD28分子的結合，并剝奪T細胞激活所需的信號。另一方面，PD－1／PD－L1通過誘導已經激活的T細胞凋亡，在下游和周邊發(fā)揮更大的作用。因此，ICI通過阻斷CTLA－4（ipilimumab）增加對T細胞的共刺激，或通過PD－1（pembrolizumab和nivolumab）和PD－L1（atezolizumab和avelumab）阻斷抑制效應T細胞的誘導死亡。通過ICI阻斷這些分子促進抗腫瘤免疫反應，同時自身反應性T細胞上的限制也被解除，從而導致針對正常細胞的免疫反應。

在接受ICI治療的患者中，有60％的患者出現IRAE。IRAE包括但不限于皮炎、垂體炎、肺炎、胰腺炎、肝炎、I型糖尿病、結腸炎和腦炎。這些基于免疫的毒性通常在開始治療后的某個時間發(fā)生，甚至可能在一年后發(fā)生。

除ICI外，腫瘤免疫治療可包括過繼性T細胞、細胞因子和腫瘤疫苗等。IL－2是一種有效的T細胞激活劑，觀察到IL－2治療導致自身免疫攻擊引起的白癜風，并與良好的治療反應相關。因此，IRAE可能是由于細胞因子治療后炎癥和免疫激活引起的附帶損害。

常規(guī)腫瘤治療

除了免疫治療外，常規(guī)化療也可能導致自身免疫反應�；�療通常以細胞周期為目標，以對抗癌癥中不受控制的細胞生長。這些方法非特異性地針對所有分裂的細胞，并產生大量的凋亡。在細胞凋亡過程中，特別是在免疫原性細胞死亡（ICD）過程中，自身抗原的釋放可創(chuàng)造免疫原性環(huán)境。例如，在雌激素受體陽性乳腺癌中使用的化療藥物可導致狼瘡和類風濕性關節(jié)炎樣綜合征。

自身抗原的變化

腫瘤相關自身抗體的靶點可以是突變或截短的自身抗原的異常表達，或者具有不同的翻譯后修飾（PTM）模式。

針對突變蛋白的自身抗體（aAb），如常見突變基因產物p53，已在幾種實體癌類型中觀察到，包括結直腸癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌。

針對具有異常PTM的蛋白質的aAb，如粘蛋白－1（Muc－1）是上皮癌中常見的TAA，其糖基化異常。Muc－1 aAb在肺癌中檢測到具有預后意義。

抗腫瘤睪丸抗原和癌胚蛋白的aAb，這些蛋白也可能具有免疫原性，這些抗原通常只在胚胎期表達，在成年體細胞中不存在。它們可以通過DNA甲基化、組蛋白修飾或miRNA調節(jié)等過程在腫瘤細胞中重新表達，如MAGE－A1和NY－ESO－1，它們分別可在黑色素瘤和肺癌中誘導免疫反應。

針對表達水平改變蛋白質的aAb，如Survivin和熱休克蛋白（HSPs）。Survivin是一種通過其相互作用伙伴抑制caspase而抑制凋亡的蛋白質。這種分子還抑制自噬，這是另一個在癌癥和自身免疫疾病中起關鍵作用的過程。熱休克蛋白在細胞應激狀態(tài)下表達，有助于增加蛋白質翻譯和正確折疊。熱休克蛋白具有抗凋亡特性，可以幫助癌細胞逃避凋亡，因此，它們在多種癌癥中過度表達。此外，這些分子被證明與ICD有關。

自身免疫反應在實體瘤中的意義

自身抗體

aAb有時可以在癌癥發(fā)病數月前檢測到，因此，評估自身抗體的存在似乎有助于癌癥的早期檢測。目前，aAb正在測試早期癌癥診斷，如肺癌診斷。

此外，描述aAb的靶點、觸發(fā)點和效應對于提供自身表位免疫原性特征信息以指導基于肽的癌癥疫苗的設計也很重要。如果這些aAb被證明具有任何抗腫瘤作用，它們可以被整合到腫瘤免疫治療技術中。  

另一方面，aAb的存在也可以作為腫瘤毀滅性免疫反應的指標。在Muc－1 aAb的研究中，aAb水平與肺癌患者的更長生存期相關。結直腸癌中的抗雙鏈DNA aAb也與更好的預后相關。

aAb的存在也可能與腫瘤細胞的突變負荷有關。研究表明，腫瘤的突變負荷越高，對ICI的反應越好。因此，aAb的存在可以作為更高突變負荷的間接指標。

總的來說，aAbs作為各種實體癌的早期診斷工具具有許多優(yōu)勢。它們的生物學和預后能力可能取決于它們的特異性、免疫特性以及身體和癌癥的免疫環(huán)境。

irAEs

IRAE可能限制ICIs的臨床應用，導致因嚴重毒性而停止治療。因此，腫瘤免疫治療的最大挑戰(zhàn)是防止以自身免疫的形式造成另一種傷害。因此，在使用免疫成分消除癌癥的同時，最好避免破壞性和潛在致命的自身免疫。

另一方面，ICI誘導的自身免疫也可能與良好的治療反應有關，如在ICI治療中觀察到的白癜風已被證明與患者的無進展生存率和總體生存率相關，這表明淋巴細胞與黑色素瘤和正常黑色素細胞發(fā)生交叉反應。此外，在143名黑色素瘤患者中，nivolumab治療后IRAE的存在與總生存率呈正相關。這些數據可能表明，在某些情況下，IRAE的存在是炎癥反應和增強對腫瘤免疫反應的指標。

小結

在腫瘤環(huán)境和實體瘤免疫治療中觀察到的自身免疫反應是復雜的。它們可能由基因改變、微生物群相關因素、TAA、表位擴散、抗腫瘤免疫失衡和免疫毒性引起。

自身免疫反應中的aAb可以作為穩(wěn)定的、易于檢測和特異性的生物標記物用于癌癥診斷。隨著腫瘤免疫治療方法在臨床上的廣泛應用，了解腫瘤自身免疫反應的需求比以往任何時候都更加迫切，因為IRAE是其廣泛應用的主要障礙。對領域的進一步研究將有助于改善腫瘤免疫治療，以避免或盡量減少IRAE，同時誘導有效的抗腫瘤免疫反應，最大限度地發(fā)揮免疫治療的臨床效益。

參考文獻：

1．Autoimmune Responses inOncology： Causes and Significance． Int J Mol Sci． 2021 Aug； 22（15）： 8030．