由斯克里普斯研究所（Scripps Research，TSRI）的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)使用先進(jìn)的成像方法來(lái)揭示大腦中阿爾茨海默病相關(guān)蛋白β－淀粉樣蛋白 （Aβ） 的產(chǎn)生如何受到膽固醇的嚴(yán)格調(diào)控。

斯克里普斯研究所官網(wǎng)8月13日消息

這項(xiàng)即將發(fā)表在 8 月 17 日《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上的研究［1］推進(jìn)了對(duì)阿爾茨海默病如何發(fā)展的理解，并強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期被低估的腦膽固醇的作用。這些發(fā)現(xiàn)還有助于解釋為什么遺傳研究將阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)與稱為載脂蛋白 E （ApoE） 的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白聯(lián)系起來(lái)。

研究將于2021年8月17日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：11．205）雜志上

“我們的研究表明，膽固醇在神經(jīng)元中主要作為一種信號(hào)，決定了 Aβ 的產(chǎn)生量——因此，將膽固醇帶到神經(jīng)元的 ApoE 會(huì)影響阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該不足為奇，”該研究的共同資深作者Scott Hansen 博士說(shuō)，他是斯克里普斯研究所（佛羅里達(dá)州所）分子醫(yī)學(xué)系副教授。

該研究的另一位共同資深作者是弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（University of Virginia School of Medicine）醫(yī)學(xué)系助理教授、醫(yī)學(xué)博士 Heather Ferris博士。該研究的第一作者 Hao Wang 是Hansen實(shí)驗(yàn)室的研究生。

了解 Aβ

阿爾茨海默病腦中的一種 Aβ 可以形成大的、不溶性的聚集體，聚集成大塊或“斑塊”——這是尸檢時(shí)該疾病最顯著的特征之一。遺傳證據(jù)將 Aβ 亞型的產(chǎn)生與阿爾茨海默病相關(guān)聯(lián)，但 Aβ 在健康大腦和疾病中的作用仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題，因?yàn)?Aβ 清除療法的許多臨床試驗(yàn)都難以顯示出益處。

在這項(xiàng)新研究中，Hansen 和他的同事仔細(xì)研究了膽固醇與 Aβ 生成的關(guān)系。各種先前的研究已經(jīng)提出了膽固醇的作用，但由于技術(shù)限制，從未直接證實(shí)�？茖W(xué)家們使用一種稱為超分辨率成像（super－resolution imaging）的先進(jìn)顯微鏡技術(shù)來(lái)“觀察”活小鼠的細(xì)胞和大腦，并追蹤膽固醇如何調(diào)節(jié) Aβ 的產(chǎn)生。

他們專注于由稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的重要輔助細(xì)胞在大腦中產(chǎn)生的膽固醇，并發(fā)現(xiàn)它是由 ApoE 蛋白攜帶到神經(jīng)元外膜的。在那里，它似乎有助于維持膽固醇和相關(guān)分子的集群，俗稱“脂筏”（ lipid rafts）。脂筏的作用還沒(méi)有被很好地理解，部分原因是它們太小了，用普通的光學(xué)顯微鏡無(wú)法成像。隨著技術(shù)的進(jìn)步，它們?cè)絹?lái)越被認(rèn)為是信號(hào)分子聚集在一起執(zhí)行關(guān)鍵細(xì)胞功能的樞紐。

產(chǎn)生 Aβ 的蛋白質(zhì)淀粉樣前體蛋白（APP）也位于神經(jīng)元膜中。研究人員表明，ApoE 及其膽固醇使 APP 與附近的脂筏接觸。在脂筏中發(fā)現(xiàn)了裂解 APP 形成 Aβ 的酶。他們發(fā)現(xiàn)阻斷膽固醇的流動(dòng)會(huì)使 APP 與脂筏脫離接觸，從而有效地阻止 Aβ 的產(chǎn)生。

膽固醇和大腦健康

然后，科學(xué)家們?cè)谀昀系摹?xTg－AD”小鼠中進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，這些小鼠經(jīng)過(guò)基因工程改造以過(guò)量產(chǎn)生 Aβ、形成 Aβ 斑塊，并廣泛地用于模擬阿爾茨海默病。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們關(guān)閉小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇生成時(shí)，Aβ 生成量驟降至接近正常水平，并且 Aβ 斑塊幾乎消失了。通常在這些小鼠中看到的另一個(gè)典型的阿爾茨海默病征兆是一種稱為 tau 的神經(jīng)元蛋白的纏結(jié)聚集體的積累——這些聚集體也消失了。

通過(guò)確認(rèn)和闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的膽固醇在 Aβ 產(chǎn)生中的作用，該研究表明，針對(duì)這一過(guò)程，值得探索預(yù)防阿爾茨海默病進(jìn)展的潛力。

然而，Hansen指出，膽固醇是大腦許多其他生物過(guò)程所需要的，包括維持正常的警覺(jué)和認(rèn)知。他的實(shí)驗(yàn)室在2020年的一項(xiàng)研究［2］中發(fā)現(xiàn)，全身麻醉劑會(huì)嚴(yán)重干擾神經(jīng)元中膽固醇的作用，可以通過(guò)一種共同的機(jī)制誘導(dǎo)意識(shí)不清。

2020年研究于5月28日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：11．205）雜志上

“你不能僅僅消除神經(jīng)元中的膽固醇，需要膽固醇來(lái)為 Aβ 產(chǎn)生和正常認(rèn)知設(shè)定適當(dāng)?shù)拈撝�，”Hansen說(shuō)。

這些發(fā)現(xiàn)為促進(jìn)阿爾茨海默病發(fā)展的潛在因素提供了新的證據(jù)。ApoE 基因的一個(gè)常見(jiàn)變體，稱為 E4 變體，是遲發(fā)性阿爾茨海默病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，Hansen及其同事在研究中發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，與更常見(jiàn)、風(fēng)險(xiǎn)較低的 E3 變體相比，這種變體，以某種方式促進(jìn) APP 與脂筏的關(guān)聯(lián)，從而促進(jìn) Aβ 的產(chǎn)生。

弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院

Hansen和他的實(shí)驗(yàn)室目前正在研究ApoE的膽固醇運(yùn)輸和大腦中脂筏的維持如何不僅影響Aβ的產(chǎn)生，還影響大腦炎癥——阿爾茨海默病的另一個(gè)特征，有助于大腦的破壞，但其原因尚不清楚。

Hansen說(shuō)：“這里有一個(gè)中心機(jī)制的建議，涉及膽固醇，這可能有助于解釋為什么Aβ斑塊和炎癥在阿爾茨海默病的大腦中如此突出�！�

斯克里普斯研究所（佛羅里達(dá)所）

參考文獻(xiàn)

Source：Scripps Research Institute

Discovery highlights role of brain cholesterol in Alzheimer’s

References：

［1］．Hao Wang， Joshua A． Kulas， Chao Wang， David M． Holtzman， Heather A． Ferris， Scott B． Hansen． Regulation of beta－amyloid production in neurons by astrocyte－derived cholesterol． Proceedings of the National Academy of Sciences， 2021； 118 （33）： e2102191118 DOI： 10．1073／pnas．2102191118

［2］． Pavel MA， Petersen EN， Wang H， Lerner RA， Hansen SB． Studies on the mechanism of general anesthesia． Proc Natl Acad Sci U S A． 2020 Jun 16；117（24）：13757－13766． doi： 10．1073／pnas．2004259117． Epub 2020 May 28． PMID： 32467161； PMCID： PMC7306821．

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