腦膽固醇調(diào)節(jié)阿爾茨海默病斑塊
由斯克里普斯研究所(Scripps Research,TSRI)的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)使用先進(jìn)的成像方法來(lái)揭示大腦中阿爾茨海默病相關(guān)蛋白β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 的產(chǎn)生如何受到膽固醇的嚴(yán)格調(diào)控。
斯克里普斯研究所官網(wǎng)8月13日消息
這項(xiàng)即將發(fā)表在 8 月 17 日《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上的研究[1]推進(jìn)了對(duì)阿爾茨海默病如何發(fā)展的理解,并強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期被低估的腦膽固醇的作用。這些發(fā)現(xiàn)還有助于解釋為什么遺傳研究將阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)與稱為載脂蛋白 E (ApoE) 的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白聯(lián)系起來(lái)。
研究將于2021年8月17日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》(最新影響因子:11.205)雜志上
“我們的研究表明,膽固醇在神經(jīng)元中主要作為一種信號(hào),決定了 Aβ 的產(chǎn)生量——因此,將膽固醇帶到神經(jīng)元的 ApoE 會(huì)影響阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該不足為奇,”該研究的共同資深作者Scott Hansen 博士說(shuō),他是斯克里普斯研究所(佛羅里達(dá)州所)分子醫(yī)學(xué)系副教授。
該研究的另一位共同資深作者是弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院(University of Virginia School of Medicine)醫(yī)學(xué)系助理教授、醫(yī)學(xué)博士 Heather Ferris博士。該研究的第一作者 Hao Wang 是Hansen實(shí)驗(yàn)室的研究生。
了解 Aβ
阿爾茨海默病腦中的一種 Aβ 可以形成大的、不溶性的聚集體,聚集成大塊或“斑塊”——這是尸檢時(shí)該疾病最顯著的特征之一。遺傳證據(jù)將 Aβ 亞型的產(chǎn)生與阿爾茨海默病相關(guān)聯(lián),但 Aβ 在健康大腦和疾病中的作用仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題,因?yàn)?Aβ 清除療法的許多臨床試驗(yàn)都難以顯示出益處。
在這項(xiàng)新研究中,Hansen 和他的同事仔細(xì)研究了膽固醇與 Aβ 生成的關(guān)系。各種先前的研究已經(jīng)提出了膽固醇的作用,但由于技術(shù)限制,從未直接證實(shí)?茖W(xué)家們使用一種稱為超分辨率成像(super-resolution imaging)的先進(jìn)顯微鏡技術(shù)來(lái)“觀察”活小鼠的細(xì)胞和大腦,并追蹤膽固醇如何調(diào)節(jié) Aβ 的產(chǎn)生。
他們專注于由稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的重要輔助細(xì)胞在大腦中產(chǎn)生的膽固醇,并發(fā)現(xiàn)它是由 ApoE 蛋白攜帶到神經(jīng)元外膜的。在那里,它似乎有助于維持膽固醇和相關(guān)分子的集群,俗稱“脂筏”( lipid rafts)。脂筏的作用還沒(méi)有被很好地理解,部分原因是它們太小了,用普通的光學(xué)顯微鏡無(wú)法成像。隨著技術(shù)的進(jìn)步,它們?cè)絹?lái)越被認(rèn)為是信號(hào)分子聚集在一起執(zhí)行關(guān)鍵細(xì)胞功能的樞紐。
產(chǎn)生 Aβ 的蛋白質(zhì)淀粉樣前體蛋白(APP)也位于神經(jīng)元膜中。研究人員表明,ApoE 及其膽固醇使 APP 與附近的脂筏接觸。在脂筏中發(fā)現(xiàn)了裂解 APP 形成 Aβ 的酶。他們發(fā)現(xiàn)阻斷膽固醇的流動(dòng)會(huì)使 APP 與脂筏脫離接觸,從而有效地阻止 Aβ 的產(chǎn)生。
膽固醇和大腦健康
然后,科學(xué)家們?cè)谀昀系摹?xTg-AD”小鼠中進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn),這些小鼠經(jīng)過(guò)基因工程改造以過(guò)量產(chǎn)生 Aβ、形成 Aβ 斑塊,并廣泛地用于模擬阿爾茨海默病。他們發(fā)現(xiàn),當(dāng)他們關(guān)閉小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇生成時(shí),Aβ 生成量驟降至接近正常水平,并且 Aβ 斑塊幾乎消失了。通常在這些小鼠中看到的另一個(gè)典型的阿爾茨海默病征兆是一種稱為 tau 的神經(jīng)元蛋白的纏結(jié)聚集體的積累——這些聚集體也消失了。
通過(guò)確認(rèn)和闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的膽固醇在 Aβ 產(chǎn)生中的作用,該研究表明,針對(duì)這一過(guò)程,值得探索預(yù)防阿爾茨海默病進(jìn)展的潛力。
然而,Hansen指出,膽固醇是大腦許多其他生物過(guò)程所需要的,包括維持正常的警覺(jué)和認(rèn)知。他的實(shí)驗(yàn)室在2020年的一項(xiàng)研究[2]中發(fā)現(xiàn),全身麻醉劑會(huì)嚴(yán)重干擾神經(jīng)元中膽固醇的作用,可以通過(guò)一種共同的機(jī)制誘導(dǎo)意識(shí)不清。
2020年研究于5月28日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》(最新影響因子:11.205)雜志上
“你不能僅僅消除神經(jīng)元中的膽固醇,需要膽固醇來(lái)為 Aβ 產(chǎn)生和正常認(rèn)知設(shè)定適當(dāng)?shù)拈撝,”Hansen說(shuō)。
這些發(fā)現(xiàn)為促進(jìn)阿爾茨海默病發(fā)展的潛在因素提供了新的證據(jù)。ApoE 基因的一個(gè)常見(jiàn)變體,稱為 E4 變體,是遲發(fā)性阿爾茨海默病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素,Hansen及其同事在研究中發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明,與更常見(jiàn)、風(fēng)險(xiǎn)較低的 E3 變體相比,這種變體,以某種方式促進(jìn) APP 與脂筏的關(guān)聯(lián),從而促進(jìn) Aβ 的產(chǎn)生。
弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院
Hansen和他的實(shí)驗(yàn)室目前正在研究ApoE的膽固醇運(yùn)輸和大腦中脂筏的維持如何不僅影響Aβ的產(chǎn)生,還影響大腦炎癥——阿爾茨海默病的另一個(gè)特征,有助于大腦的破壞,但其原因尚不清楚。
Hansen說(shuō):“這里有一個(gè)中心機(jī)制的建議,涉及膽固醇,這可能有助于解釋為什么Aβ斑塊和炎癥在阿爾茨海默病的大腦中如此突出!
斯克里普斯研究所(佛羅里達(dá)所)
參考文獻(xiàn)
Source:Scripps Research Institute
Discovery highlights role of brain cholesterol in Alzheimer’s
References:
[1].Hao Wang, Joshua A. Kulas, Chao Wang, David M. Holtzman, Heather A. Ferris, Scott B. Hansen. Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (33): e2102191118 DOI: 10.1073/pnas.2102191118
[2]. Pavel MA, Petersen EN, Wang H, Lerner RA, Hansen SB. Studies on the mechanism of general anesthesia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jun 16;117(24):13757-13766. doi: 10.1073/pnas.2004259117. Epub 2020 May 28. PMID: 32467161; PMCID: PMC7306821.
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