HER2三特異性NK細胞接合器
卵巢癌是婦女中最致命的婦科癌癥,大約四分之三的卵巢癌患者被診斷后即為晚期,因為它經(jīng)常影響腹腔,缺乏典型癥狀。盡管針對卵巢癌做出了很多努力,但在過去幾十年中,總體生存率沒有提高,因此,迫切需要新的療法。
卵巢癌的一個潛在靶點是人表皮生長因子受體-2(HER2),它是表皮生長因子受體(EGFR)跨膜受體酪氨酸激酶家族的成員。在上皮性卵巢癌中,HER2表達更常見于老年患者、漿液性亞型以及晚期和高分化患者。
目前臨床上使用了兩種HER2靶向抗體:trastuzumab和pertuzumab。這些抗體在乳腺癌治療中都取得了成功,然而,它們在HER2+卵巢癌中的作用一直存在爭議,一些研究顯示它們只有微弱的反應(yīng)。
隨著免疫細胞導(dǎo)向療法的進展,如雙特異性T細胞接合器(BiTE)、三特異性殺傷接合器(TriKEs),癌癥免疫治療取得了顯著突破。這里介紹一種新型的HER2靶向TriKEs,通過將抗CD16的單域抗體(VHH)和識別HER2的scFv與IL-15串聯(lián)而成。動物實驗數(shù)據(jù)表明,它在體外有效地增強了NK細胞介導(dǎo)的對表達HER2的卵巢癌的控制,并在小鼠異種移植模型中成功地抑制了腫瘤生長,這些數(shù)據(jù)支持將HER2靶向TriKE進一步用于卵巢癌患者的臨床實驗。
CAM1615HER2 TriKE
TriKEs由三個獨立的結(jié)合區(qū)域組成,包括結(jié)合CD16的單域抗體、結(jié)合癌細胞上HER2抗原的單鏈抗體和介導(dǎo)NK細胞上細胞因子信號的野生型人IL-15。CAM1615HER2 TriKE采用原核表達。
CAM1615HER2 TriKE介導(dǎo)的增殖
TriKE中的IL-15部分旨在特異性介導(dǎo)NK細胞上的IL-15信號。與未給藥對照組或rhIL-15給藥組相比,CAM1615HER2 TriKE增強了整體NK細胞的增殖,促進了NK細胞在三輪分裂后的增殖,并在試驗結(jié)束時產(chǎn)生了最高數(shù)量的NK細胞。
相反,當評估T細胞時,與rhIL-15不同,CAM1615HER2 TriKE不會擴增T細胞。
CAM1615HER2 TriKE的功能測定
為了測定針對HER2表達細胞的TriKE特異性活性,將PBMC、HER2+腫瘤細胞和CAM1615HER2TriKE一起孵育,通過評估NK細胞脫顆粒(CD107a)和炎性細胞因子產(chǎn)生(IFN-γ)來測定NK細胞活性。
當與CAM1615HER2 TriKE一起孵育時,與對照組相比,NK細胞對HER2陽性SKOV-3、OVCAR3和OVCAR5細胞產(chǎn)生的CD107a和IFN-γ明顯增多。
CAM1615HER2 TriKE還顯示了對廣泛的HER2表達腫瘤的活性,包括胰腺癌(BxPC-3)、前列腺癌(C4-2)、肺癌(NCI-H322)和乳腺癌(MCF-7L)。
這些數(shù)據(jù)證明了CAM1615HER2 TriKE對多種HER2表達腫瘤的廣泛適用性。
CAM1615HER2 TriKE的體外殺傷能力
為了確定CAM1615HER2 TriKE擴增NK細胞介導(dǎo)的卵巢腫瘤殺傷的能力,采用自動成像平臺可通過對卵巢癌細胞球體大小和強度的定量測量,在較長時間內(nèi)動態(tài)評估殺傷效果。
結(jié)果顯示,CAM1615HER2 TriKE在48小時內(nèi)通過將球體顏色從綠色(活的SKOV3細胞)變?yōu)楹谏ㄋ赖腟KOV3細胞)來誘導(dǎo)腫瘤的動態(tài)和強勁的殺傷,而IL-15組在三天內(nèi)誘導(dǎo)的殺傷較少,但比未治療組和CAM16對照組更多。這些數(shù)據(jù)顯示了CAM1615HER2 TriKE殺傷多細胞腫瘤的效力。
CAM1615HER2 TriKE的體內(nèi)藥效
在含有人類NK細胞和SKOV3細胞的異種小鼠模型中測定CAM1615HER2 TriKE的體內(nèi)功效。使用生物發(fā)光成像(BLI)對第40天左右的腫瘤負荷進行評估,結(jié)果顯示接受CAM1615HER2 TriKE的小鼠與僅接受NK細胞或NK細胞加上對照TriKE的小鼠之間存在明顯差異。
實驗過程中的BLI跟蹤顯示,三組之間的腫瘤負荷在第30天左右開始分離,在第47天左右出現(xiàn)最大差異,CAM1615HER2 TriKE顯示出高度顯著和優(yōu)越的腫瘤控制。值得注意的是,盡管對照TriKE能夠誘導(dǎo)NK細胞擴增,但與CAM1615HER2 TriKE相比,它顯示出腫瘤控制能力降低。BLI結(jié)束后的存活追蹤顯示,未治療組的6只動物中有5只在第52天死亡,而CAM1615HER2TriKE治療組在第72天仍有50%的存活率。這些數(shù)據(jù)證實CAM1615HER2TriKE在異種模型中有效抑制人類卵巢癌的生長,并且體內(nèi)療效具有高度特異性。
小結(jié)
在卵巢癌中,HER2表達水平存在爭議,HER2的表達可能因亞型而異。盡管如此,HER2表達與卵巢癌預(yù)后不良之間的關(guān)系已得到公認。
然而,在卵巢癌中使用HER2靶向單抗的臨床效果遠不如人意。CAM1615HER2 TriKE通過靶向CD16和HER2并串聯(lián)IL-15,將HER2靶向的ADCC與NK特異性增殖信號相結(jié)合,從而大大增強卵巢癌患者內(nèi)源性NK細胞的活性。
臨床前數(shù)據(jù)顯示,CAM1615HER2可誘導(dǎo)抗HER2表達腫瘤的活性,通過CD16激活NK細胞,從而特異性殺死卵巢癌細胞,驅(qū)動特異性NK細胞擴增,并誘導(dǎo)體內(nèi)卵巢腫瘤的控制。
與T細胞相比,NK細胞經(jīng)過特殊進化,通過NK細胞上的抑制性受體與正常細胞上的同源HLA相互作用,避免殺死正常細胞,為NK細胞靶向方法增加了額外的安全性。因此,CAM1615HER2 TriKE具有獨特的特性,可能改善目前臨床上的HER2靶向抗體。
參考文獻:
1.A HER2 Tri-Specific NK CellEngager Mediates Efficient Targeting of Human Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2021Aug; 13(16): 3994.
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