談?wù)勀[瘤免疫:溶瘤病毒+CAR-T
CAR-T細(xì)胞療法的突破,徹底改變了腫瘤免疫治療領(lǐng)域,為白血病、多發(fā)性骨髓瘤等難治性和復(fù)發(fā)性血液惡性腫瘤患者帶來了前所未有的臨床緩解。然而針對實(shí)體瘤,如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和胰腺腫瘤的CAR-T細(xì)胞治療的臨床成功受到許多因素的挑戰(zhàn),包括T細(xì)胞受限浸潤到腫瘤部位、免疫抑制腫瘤微環(huán)境(TME),抗原異質(zhì)性和抗原逃逸,腫瘤特異性新抗原缺乏等。最近,報道一種富有前景的組合方法,通過溶瘤病毒(OV)在實(shí)體瘤細(xì)胞表面表達(dá)不具信號傳遞活性、截斷的CD19(CD19t),使實(shí)體瘤對CD19靶向性CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有反應(yīng)性的策略。
研究進(jìn)展 研究人員利用人腫瘤異種移植模型,以及小鼠腫瘤模型,通過攜帶CD19t編碼基因的OV(OV19t)和CD19-CAR T細(xì)胞的聯(lián)合治療顯示強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。OV19t促進(jìn)內(nèi)源性T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞向腫瘤浸潤,CD19-CAR-T細(xì)胞又能誘導(dǎo)死亡腫瘤細(xì)胞釋放完整的病毒,這是聯(lián)合治療產(chǎn)生有效腫瘤消退的機(jī)制。 利用早期痘苗病毒啟動子PSE構(gòu)建OV19t痘苗病毒,誘導(dǎo)CD19在多種腫瘤組織類型的細(xì)胞系(包括三陰性乳腺癌、膠質(zhì)瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和頭頸癌)上的異位腫瘤特異性表面表達(dá)。
CD19特異性CAR-T細(xì)胞與OV19t感染的三陰性乳腺癌和膠質(zhì)瘤細(xì)胞株體外培養(yǎng)時,T細(xì)胞上調(diào)活化標(biāo)志物(CD25、CD137),分泌細(xì)胞因子IFN-γ和IL-2,溶解CD19+腫瘤細(xì)胞。
用OV19t加CD19 CAR-T細(xì)胞對三陰性乳腺癌和膠質(zhì)瘤NSG小鼠進(jìn)行瘤內(nèi)治療,與單獨(dú)使用OV治療或OV19t與模擬T細(xì)胞聯(lián)合相比,腫瘤明顯消退,而單獨(dú)使用模擬T細(xì)胞或CD19 CAR-T治療,缺乏抗腫瘤活性。
在免疫功能正常的C57BL/6j小鼠中,聯(lián)合瘤內(nèi)注射CD19 CAR-T細(xì)胞和OV編碼的小鼠CD19t(OVm19t)可使56%的小鼠皮下MC38結(jié)直腸腫瘤完全消退,而單獨(dú)用OVm19t治療后僅為22%,而在模擬組和CAR單獨(dú)治療組中無反應(yīng)。
此外,研究還評估了腫瘤內(nèi)注射OVm19t是否會導(dǎo)致非腫瘤組織的感染。在腫瘤內(nèi)注射OVm19t或與mCD19 CAR T細(xì)胞聯(lián)合注射的小鼠的脾臟、肝臟、肺或卵巢等每一個被評估的組織中幾乎沒有檢測到OV+或mCD19t+細(xì)胞,表明其最小的非靶向效應(yīng)。 結(jié)語在過去的十年里,腫瘤免疫治療領(lǐng)域已經(jīng)探索了多種靶向性的CAR-T細(xì)胞治療方法,無論是單獨(dú)治療還是與其他免疫治療方法相結(jié)合,包括OV、檢查點(diǎn)抑制劑和雙特異性T細(xì)胞接合器等。針對實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞治療面臨的兩大挑戰(zhàn):靶向在腫瘤中分布不均勻的表面蛋白,以及這些表面蛋白在一些正常組織中的存在。在這里,利用局部腫瘤和區(qū)域轉(zhuǎn)移模型證明了OV向?qū)嶓w瘤傳遞CAR靶向腫瘤抗原的能力。這種抗原傳遞方法可能將臨床認(rèn)可的CD19-CAR-T細(xì)胞應(yīng)用于B細(xì)胞惡性腫瘤之外,并成為治療多種實(shí)體瘤的范例。間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化蛋白(MET)是一種受體酪氨酸激酶,最初發(fā)現(xiàn)于1985年,屬于RTK的一個獨(dú)特亞家族。MET是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子,MET表達(dá)增加對癌癥進(jìn)展和患者生存率也有預(yù)后價值,這些特征為腫瘤治療的靶點(diǎn)MET提供了理論依據(jù)。
參考文獻(xiàn):
1.Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses todeliver CAR targets to solid tumors. Sci Transl Med. 2020 Sep2;12(559):eaaz1863
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