談?wù)勀[瘤免疫:MET
前言
間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化蛋白(MET)是一種受體酪氨酸激酶,最初發(fā)現(xiàn)于1985年,屬于RTK的一個(gè)獨(dú)特亞家族。MET是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子,MET表達(dá)增加對癌癥進(jìn)展和患者生存率也有預(yù)后價(jià)值,這些特征為腫瘤治療的靶點(diǎn)MET提供了理論依據(jù)。目前,靶向MET的小分子激酶抑制劑(SMKIs)和治療性單克隆抗體(TMAB)已經(jīng)在臨床前研究中得到驗(yàn)證,并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。四種靶向MET的SMKIs,如crizotinib、cabozantinib、tepotinib和capmatinib已被批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用。
然而,F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)以MET為靶點(diǎn)的抗體藥物,目前,多個(gè)靶向MET的項(xiàng)目包括常規(guī)治療抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)處于臨床研究階段。HGF-MET的結(jié)構(gòu)
成熟的MET由50kD的β鏈和140kD的α鏈組成。
細(xì)胞外區(qū)域由SEMA結(jié)構(gòu)域、PSI結(jié)構(gòu)域和4個(gè)IPT結(jié)構(gòu)域組成。細(xì)胞內(nèi)區(qū)域包含JM和TK結(jié)構(gòu)域。HGF與MET的結(jié)合誘導(dǎo)了MET的聚集和Y1234和Y1235的磷酸化,隨后在羧基末端區(qū)域Y1349和Y1356磷酸化,適配器分子與之結(jié)合并向下游傳遞信號。
JM結(jié)構(gòu)域由47個(gè)高度保守的氨基酸組成,包含兩個(gè)蛋白磷酸化位點(diǎn),在MET依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面起負(fù)調(diào)節(jié)作用。
MET在腫瘤的表達(dá)與預(yù)后
MET在乳腺、結(jié)腸、胃、腎、肝、肺、胰腺等原發(fā)性上皮癌中過度表達(dá),表達(dá)增加的范圍為乳腺癌35-65%,胃癌30-70%,胰腺癌25-60%,肝細(xì)胞癌25-60%,腎細(xì)胞癌15-80%,非小細(xì)胞肺癌35-70%。需要指出的是,在同一種癌癥類型中,陽性率的變化范圍很大,主要是由于使用了不同的抗體和數(shù)據(jù)解釋標(biāo)準(zhǔn)。
臨床上,大多數(shù)研究表明MET表達(dá)增加對各種類型的上皮性癌有預(yù)后價(jià)值,包括乳腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、肺癌和胰腺癌。在乳腺癌中,最近對924例病例的分析表明,MET表達(dá)增加與腫瘤增大和淋巴結(jié)受累呈正相關(guān)。重要的是,MET過度表達(dá)的腫瘤與較差的生存率相關(guān)。
靶向MET的治療性單克隆抗體
到目前為止,在臨床階段有幾種不同作用機(jī)制的MET拮抗劑抗體,包括中和配體結(jié)合、防止受體二聚化、誘導(dǎo)受體內(nèi)化/降解、減弱致瘤信號、增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫活性。主要候選藥物有ARGX-111、emibetuzumab(LY2875358)、onartuzumab(MetMab)、SAIT-301、telisotuzumab(ABT-700)和Sym015(兩種抗MET TMAB的混合物)。
ARGX-111
ARGX-111是一種全人源抗體,其 Fc部分被修飾以增加組織滲透性,并經(jīng)乙;栽鰪(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)作用。自2015年起,ARGX-111已進(jìn)入血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示具有良好的安全性和可控制的毒性。更重要的是,ARGX-11顯示出所有劑量水平和不同適應(yīng)癥的抗癌活性,這鼓勵(lì)在II期研究中對其進(jìn)行進(jìn)一步評估。
Emibetuzumab
Emibetuzumab又被稱為LY285358,由禮來公司于2014年開發(fā),是一種人源化MET特異性IgG4抗體,能夠阻斷HGF與MET的結(jié)合并導(dǎo)致MET降解。日本II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明,Emibetuzumab對進(jìn)展期胃腺癌患者具有可接受的抗癌活性;另一項(xiàng)針對癌癥患者的II期研究表明,Emibetuzumab聯(lián)合VEGFR的阻斷性抗體ramucirumab顯示出細(xì)胞抑制腫瘤活性。
Onartuzumab
也被稱為MetMab,是由Genentech開發(fā)的一種人源化單臂抗MET抗體,由于其從第一階段到第三階段臨床試驗(yàn)的復(fù)雜結(jié)果,在過去8年中受到了廣泛關(guān)注。onartuzumab在三期研究中是失敗的。另外,作為晚期胃癌的一線治療藥物,onartuzumab和mFOLFOX6的聯(lián)合治療未能顯示出顯著的臨床效益。這些令人失望的結(jié)果導(dǎo)致onartuzumab停止了臨床開發(fā)。
onartuzumab失敗的一個(gè)可能的解釋是,IHC檢測MET的表達(dá)不是MET驅(qū)動的腫瘤發(fā)生和預(yù)測療效的可靠生物標(biāo)志物。此外,第三階段研究設(shè)計(jì)上的缺陷,過分強(qiáng)調(diào)第二階段試驗(yàn)的中位總生存率的改善,但在ORR和PFS中缺乏強(qiáng)有力的療效信號,這可能是onartuzumab III期試驗(yàn)失敗的原因。
靶向MET的雙特異性抗體
針對MET和其他蛋白的雙特異性抗體在癌癥治療中的應(yīng)用是一個(gè)非常興趣的方向。通過與EGFR、VEGFR2和其他惡性腫瘤和化療耐藥信號分子的共同抑制,希望達(dá)到最大的治療活性,并避免可能導(dǎo)致的化療耐藥。
同時(shí),在抑制MET信號的同時(shí)激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)也是一種有吸引力的策略。目前,包括EGFR、EpCAM、VEGFR2和PD-1已被選為基于MET的雙特異性抗體在開發(fā)。這些雙特異性抗體已在臨床前得到驗(yàn)證,其中一些正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
靶向MET和EGFR
MET和EGFR在促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌和胃癌惡性進(jìn)展方面的相互作用已經(jīng)被證實(shí),抑制MET和EGFR信號級聯(lián)似乎是一種很有前途的策略。目前,已經(jīng)報(bào)道了5種同時(shí)針對MET和EGFR的雙特異性抗體,即MET-HER1、amivantamab(JNJ61186372)、LY3164530、ME22S和B10v5x225-H/M。2013年,MET-HER1的研究首次確定了概念驗(yàn)證。最終,amivantamab和LY3164530進(jìn)入到了臨床試驗(yàn)階段。amivantamab現(xiàn)已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn),而LY3164530由于毒性和患者收益有限,已停止開發(fā)。
靶向MET和EpCAM
EpCAM也被稱為CD326,是一種細(xì)胞表面糖蛋白。研究表明,EpCAM在多種MET表達(dá)的癌癥類型中高水平表達(dá)。EpCAM被認(rèn)為是一個(gè)合適的結(jié)合伙伴,適合于構(gòu)建MET靶向雙特異性抗體的藥物。MM-131是一種靶向MET和EpCAM的雙抗,目前仍處于臨床前開發(fā)階段。
靶向MET和VEGFR2
靶向MET和VEGFR-2的雙特異性抗體被稱為bsVEMET,由抗MET的onartuzumab(Genentech)和抗VEGFR2的tanibirumab(TTAC-0001;PharmAbcine)的scFv通過工程化異二聚體Fc平臺構(gòu)建而成。其目前仍處于臨床前開發(fā)階段。
靶向MET和PD-1
利用雙抗同時(shí)抑制MET和阻斷PD-1以恢復(fù)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗癌反應(yīng)的概念很有吸引力。目前,有三種靶向MET和PD-1的雙特異性抗體,稱為MET-PD1-BsAb、DVD-Ig和IgG-ScFv。然而在胃MKN45異種移植模型中,三種雙特異性抗體只能中度延遲腫瘤生長,腫瘤體積平均減少50-60%。一項(xiàng)聯(lián)合研究還表明,與外周血白細(xì)胞(PBMC)聯(lián)合給藥只能在雙特異性抗體治療的異種移植物腫瘤中提供邊際活性,這表明靶向PD-1以恢復(fù)T細(xì)胞活性在這些實(shí)驗(yàn)環(huán)境中幾乎沒有效果。這些發(fā)現(xiàn)讓人們對這三種雙特異性抗體進(jìn)一步開發(fā)的可行性產(chǎn)生疑問。
靶向MET的ADC藥物
目前,一些抗MET的ADC,包括telisotuzumab vedotin、SHR-A1403、TR1801-ADC和hucMet27為基礎(chǔ)的ADC,已經(jīng)處于臨床開發(fā)驗(yàn)證階段。
telisotuzumab vedotin
也被稱為ABBV-399,是由telisotuzumab(ABT-700)與MMAE通過一個(gè)可切割的二肽連接體結(jié)合而生成的。在48例晚期實(shí)體癌患者中,ABBV-399穩(wěn)定,PK良好,觀察到的不良反應(yīng)是可接受的、可逆的和可控制的。在16例MET表達(dá)的NSCLC患者中,其中3例獲得部分緩解。觀察到的中位緩解期為4.8個(gè)月,中位無進(jìn)展生存期為5.7個(gè)月,這些觀察結(jié)果為ABBV-399進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)。
SHR-A1403
該ADC由人源化抗MET單克隆抗體HTI-1066與auristatin類似物SHR152852結(jié)合而成。第一階段臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
TR1801-ADC
這是一種“第三代”ADC,通過人源化單抗hD12與PBD毒素連接物tesirine的位點(diǎn)特異性偶聯(lián),是一種平均DAR為~2.0的均質(zhì)ADC。TR1801目前正處于選定實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)(NCT03859752)。
基于HucMet27的ADC
hucMet27是具有最低激動活性的人源化抗MET單克隆抗體,HucMet27與DGN549偶聯(lián),生成抗MET ADC HucMet27-DGN549。在攜帶異種移植瘤的小鼠中,hucMet27-DGN549是非常有效的。目前,尚不清楚基于hucMet27的ADCs是否會進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
MET和EGFR雙靶向ADC
利用雙特異性抗體與強(qiáng)效細(xì)胞毒素結(jié)合產(chǎn)生雙靶向ADC是另一種擴(kuò)大MET靶向生物治療多樣性的藥物途徑。目前,已有兩種針對MET和EGFR的雙靶向ADC,即B10v5x225-H-vc-MMAE和B10v5x225-M-vc-MMAE。然而,它們在異種移植瘤模型中的療效尚未見報(bào)道。從概念的角度來看,它們具有在腫瘤靶向應(yīng)用中的可行性和潛力。
小結(jié)
HGF-MET信號軸的異常激活在各種類型的上皮性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性腫瘤和腫瘤的發(fā)生過程中起著重要作用,這使得MET成為一個(gè)具有前景的治療靶點(diǎn)。人們從而開發(fā)出多種形式的抗體治療藥物,以供臨床應(yīng)用?紤]到治療優(yōu)勢、良好的藥理學(xué)特征和可控制的不良反應(yīng),這些基于MET靶向抗體的生物療法有望成為治療晚期上皮癌的有效方法。但考慮到多數(shù)靶向MET的抗體藥項(xiàng)目仍處于早期或臨床前期階段,進(jìn)一步療效尚需臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。
參考文獻(xiàn):
1. Progress and challenge in development of biotherapeutics targeting MET receptor for treatment of advanced cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020 Sep 19;1874(2):188425.
2. Hepatocyte growth factor/MET in cancer progression and biomarker discovery. Cancer Sci. 2017 Mar; 108(3): 296–307.
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