前言

白介素和相關(guān)細(xì)胞因子是先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞以及非免疫細(xì)胞和組織的通訊手段。因此，白介素在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著關(guān)鍵作用，一些白介素與癌癥的發(fā)生和發(fā)展特別相關(guān)。多種的細(xì)胞來源、受體和信號途徑，決定了白細(xì)胞介素在癌癥中的多效性作用。白介素可以培育一個有利于癌癥生長的環(huán)境，同時也是產(chǎn)生腫瘤導(dǎo)向免疫反應(yīng)的必要條件。

白介素的這些特性可以用來改善免疫治療以提高療效和限制副作用。近年來，白介素的治療潛力一直是腫瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的熱點。目前正在進(jìn)行的越來越多的臨床試驗凸顯了它們作為治療藥物和靶點的價值。

治療性中和抗體

IL-1

CANTOS研究為IL-1在癌癥中的中和作用提供了最有力的證據(jù)。該研究納入了接受標(biāo)準(zhǔn)治療的穩(wěn)定型冠心病患者，但高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平持續(xù)升高�；颊咴诩{入時無癌癥診斷，之后接受抗IL-1β抗體canakinumab的治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，canakinumab不僅降低了hsCRP水平，而且顯著降低了癌癥發(fā)生后總體癌癥的死亡率，尤其是肺癌。

這一發(fā)現(xiàn)催生了一些阻斷IL-1β的臨床試驗，2018年，canakinumab開始在非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行單藥治療與安慰劑治療的III期試驗（NCT03447769）。同樣，研究canakinumab單藥治療骨髓增生異常綜合征和慢性粒細(xì)胞白血病的II期試驗于2020年開始（NCT04239157）。

2018年，開始使用canakinumab聯(lián)合pembrolizumab和化療治療非小細(xì)胞肺癌的III期試驗（NCT03631199），并在2019年開始使用canakinumab和單獨化療的III期試驗（NCT03626545）。

IL-6

IL-6可保護(hù)癌細(xì)胞免受治療誘導(dǎo)的DNA損傷、氧化應(yīng)激和凋亡，可誘導(dǎo)免疫抑制并維持高度抗治療的癌干細(xì)胞群。因此，IL-6的中和作用可能逆轉(zhuǎn)對傳統(tǒng)癌癥治療的耐藥性。

抗IL-6抗體siltuximab在異種移植膽管癌模型中減緩了腫瘤生長，但作為單一療法在多發(fā)性骨髓瘤中僅取得非常有限的效果。Siltuximab作為單一療法對實體瘤也無效，在前列腺癌中，獲得的最佳結(jié)果是疾病穩(wěn)定;在腎細(xì)胞癌（RCC）中，獲得的最佳結(jié)果是1例PR，在一組混合實體瘤中未觀察到臨床療效。此外，一些臨床試驗觀察到了與治療相關(guān)的副作用，如siltuximab治療后感染率較高，這總體上不支持siltuximab的抗腫瘤治療。

與化療聯(lián)合，抗IL-6R抗體tocilizumab首次出現(xiàn)陽性結(jié)果。然而，中和IL-6與免疫檢查點抑制劑（ICIs）相結(jié)合引起了爭議。雖然IL-6中和可能使患者通過減少細(xì)胞因子釋放綜合征而持續(xù)接受ICIs，但I(xiàn)L-6抑制可抑制PD1和PD-L1的表達(dá)，這可能會降低ICIs的有效性。由于臨床前研究已經(jīng)證明中和IL-6和ICIs之間的協(xié)同作用，一些臨床試驗已經(jīng)開始在患者中測試這種組合。

IL-8

HuMax-IL-8是一種IL-8中和抗體，雖然單藥治療未見客觀響應(yīng)，但73%的實體瘤患者疾病穩(wěn)定，并且未見劑量限制性毒性。IL-8會誘導(dǎo)多種化療藥物和ICI的耐藥性，因此，一些臨床試驗正在探討HuMax-IL-8聯(lián)合Nivolumab（NCT03400332、NCT04123379和NCT04050462），聯(lián)合Nivolumab和degarelix（NCT03689699）以及Nivolumab與放療（NCT04572451）。  

IL-17

在小鼠胃癌模型中，阻斷IL-17可減緩腫瘤生長，結(jié)合抗PD1治療可以清楚80%的腫瘤。在臨床前小鼠前列腺癌模型中，中和IL-17同樣也減緩了腫瘤的進(jìn)展。另外，IL-17能加速多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展，臨床前研究表明中和IL-17確實能導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤生長的減少。一項始于2017年的臨床試驗?zāi)壳罢�在探究抗IL-17A抗體CJM112在多發(fā)性骨髓瘤中的療效（NCT031111992）。

IL-23

在去勢抵抗性前列腺癌中，MDSC衍生的IL-23被證明能激活雄激素受體通路，從而支持雄激素缺乏條件下癌細(xì)胞的生存和增殖。在小鼠模型中，中和性IL-23抗體可顯著降低腫瘤生長并延長生存期，這提示抗IL-23治療可能支持抗雄激素治療方案。為了評估這一潛力，抗IL-23抗體tildrakizumab目前正在一個I/II期試驗中，用于去勢耐藥性前列腺癌患者與雄激素合成抑制劑abiraterone聯(lián)合治療（NCT04458311）。

IL-33

臨床前研究表明，IL-33可直接作用于腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)多倍體和快速增殖，并引起治療耐藥。使用特異性IL-33阻斷抗體可恢復(fù)ICI耐藥株B16F10黑色素瘤抗PD1治療的療效。

重組和工程化白介素

IL-2

盡管大劑量IL-2治療在一些黑色素瘤和腎細(xì)胞癌患者中誘導(dǎo)了持久的完全反應(yīng)，但它也伴隨著潛在的危及生命的不良事件。因此，在一些試驗中評估了低劑量IL-2方案, 然而，在低豐度時，IL-2優(yōu)先與其在Treg細(xì)胞上表達(dá)的高親和力受體結(jié)合，可能導(dǎo)致免疫逃避。因此，對CTL上表達(dá)的IL-2R親和力增強的幾種IL-2變體正在開發(fā)中。

Bempegaldesleukin是一種聚乙二醇化的IL-2變體，除了增加其半衰期，聚乙二醇偶聯(lián)到IL-2阻斷了其與高親和力亞單位IL-2Rα的結(jié)合位點。隨著時間的推移，PEG基團(tuán)會丟失，并不斷釋放活性形式的Bempegaldesleukin，從而將過量用藥的風(fēng)險降至最低。

在一項針對轉(zhuǎn)移性實體瘤（主要包括黑色素瘤或腎細(xì)胞癌）患者的I期臨床試驗中，bempegaldesleukin單藥治療觀察到的最佳反應(yīng)是疾病穩(wěn)定，與的傳統(tǒng)IL-2治療在黑色素瘤和腎細(xì)胞癌分別取得7%和9%的持久CR相比，這是令人失望的。然而，bempegaldesleukin顯示出良好的安全性，鼓勵與ICIs聯(lián)合使用。一項針對轉(zhuǎn)移性實體瘤的的I期臨床試驗中，bempegaldesleukin聯(lián)合nivolumab取得了19%的完全緩解率。其他一些與ICIs聯(lián)合的臨床試驗，包括膀胱癌患者的III期臨床試驗（NCT04209114），RCC（NCT03729245）和黑色素瘤（NCT03635983）目前正在進(jìn)行。

其他IL-2變體也正在與ICIs聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗，如ALKS 4230，一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)重組的IL-2和IL-2Rα ，設(shè)計用于選擇性激活中間親和力的IL-2R。目前，有四項臨床試驗正在晚期實體瘤或頭頸部非皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者中評估單藥治療和與pembrolizumab聯(lián)合治療的效果（NCT04592653, NCT02799095,NCT03861793和NCT04144517）。THOR707是一個工程化的非α IL-2變體，正在實體瘤患者中評估單藥治療或與ICI或抗EGFR抗體聯(lián)合治療的療效（NCT04009681）。

NARA1是一種融合蛋白結(jié)構(gòu)，由IL-2與抗IL-2抗體NARA1融合而成。NARA1因此永久性地遮蔽IL-2的CD25結(jié)合位點，從而消除CD25介導(dǎo)的Treg細(xì)胞發(fā)育。其在小鼠黑色素瘤模型中表現(xiàn)出有效的抗腫瘤反應(yīng)。其他的一些IL-2變體還包括RO6874281，RO7284755，Darleukin等，這些藥物的臨床試驗正在進(jìn)行中，如下表所示。

IL-10

IL-10具有抗炎和刺激CTL的特性，這使得它成為一種潛在的抗癌藥物。聚乙二醇化IL-10變異體pegilodecakin可誘導(dǎo)全身免疫活化，增加免疫刺激性細(xì)胞因子水平，降低TGF-β 在實體癌患者中的表達(dá)。

在臨床試驗中，pegilodecakin治療可觀察到PR和長期的疾病穩(wěn)定。在一項隨訪的臨床研究中，觀察到治療后腫瘤內(nèi)CTL的擴增和激活。此外，pegilodecakin與ICIs聯(lián)合應(yīng)用的第一個臨床試驗也展現(xiàn)了富有希望的結(jié)果；然而，由于不良的風(fēng)險-收益比，兩項聯(lián)合使用nivolumab（NCT03382912）和pembrolizumab（NCT03382899）的隨訪試驗提前終止。

CmAb-(IL-10)2是一種融合蛋白，由抗EGFR得西妥昔單抗與IL-10二聚體的融合，目前仍處于臨床前研究階段，顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。

IL-12

IL-12具有顯著的免疫激活和腫瘤控制作用，但在誘導(dǎo)抗腫瘤作用所需的劑量下會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。然而，靶向給藥策略使IL-12在腫瘤部位達(dá)到高濃度，同時避免全身反應(yīng)，又激發(fā)了人們對IL-12在癌癥治療的興趣。

基因治療可以更好地控制治療方案中白介素的定位和數(shù)量。Tavokinogene telseplasmid是一種IL-12編碼質(zhì)粒，電穿孔到黑色素瘤病灶中，在II期試驗中ORR為36%，CR為18%。值得注意的是，46%的患者在至少一個未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出現(xiàn)消退，25%的患者在所有未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出現(xiàn)消退，這表明誘導(dǎo)了全身的抗腫瘤免疫。此外，與pembrolizumab聯(lián)合應(yīng)用，ORR提高到41%，CR為36%。另外還對三陰性乳腺癌（NCT03567720），頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（NCT03823131）以及黑色素瘤（NCT04526730和NCT03132675）進(jìn)行了多項臨床試驗。

CBD-IL-12是一種由IL-12和膠原蛋白結(jié)合域組成的融合蛋白。腫瘤血管紊亂中會暴露膠原蛋白，CBD-IL-12因此會在腫瘤中積聚，通過腫瘤部位免疫系統(tǒng)的廣泛激活，顯示出優(yōu)于IL-12的抗腫瘤作用。

此外，還有多功能溶瘤納米顆粒，目的是同時發(fā)送幾種不同的信號觸發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。研究表明，含有自復(fù)制RNA組成的納米顆�？烧T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，因為所含RNA作為病原體識別受體的信號，并編碼IL-12，進(jìn)一步增強誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

IL-15

與IL-2相比，IL-15不會導(dǎo)致Treg細(xì)胞的擴增，同時具有類似的免疫刺激特性。

ALT-803 是另一種包含IL-15 突變體（IL-15N72D）和IL-15RαSu/Fc的二聚體蛋白，已被證明在小鼠模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。在第一個人類I期試驗（NCT01885897）中，ALT-803 治療具有良好的耐受性，但19%的血液惡性腫瘤患者觀察到臨床反應(yīng)。最近進(jìn)行了另一個劑量遞增 I 期試驗，評估 ALT-803聯(lián)合 nivolumab 治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性（NCT02523469）；未記錄劑量限制性毒性，21 名患者中有 6 名獲得客觀響應(yīng)。正在進(jìn)行第二階段患者的連續(xù)招募。

其它的IL-15變體臨床試驗情況如下表所示：

IL-18

IL-18治療的臨床前療效有限，這可能是由于IL-18BP，一種高親和力的IL-18誘餌受體。目前，研究人員利用直接進(jìn)化技術(shù)，開發(fā)出抗誘餌IL-18（DR-18），它維持信號傳導(dǎo)潛能，并且通過支持效應(yīng)器T細(xì)胞的發(fā)育、減少T細(xì)胞衰竭、增強NK細(xì)胞的活性和成熟等途徑，在小鼠體內(nèi)發(fā)揮出強大的抗腫瘤作用。

IL-23和IL-36

IL-36γ 與IL-23和OX40配體聯(lián)合應(yīng)用，在臨床前動物模型中成功用于促進(jìn)急性炎癥，以有效控制腫瘤，目前正在臨床試驗中進(jìn)行研究（NCT03739931）。

過繼性細(xì)胞療法的補充

過繼性細(xì)胞療法（ACT）是近十年來癌癥治療領(lǐng)域的重要突破。IL-2、IL-7和IL-15等白介素已被廣泛用于改善過繼細(xì)胞的體外擴增和分化，并通過聯(lián)合給藥或通過基因工程將其導(dǎo)入轉(zhuǎn)移細(xì)胞來輔助ACT的治療。

IL-2

用IL-2支持ACT的治療在幾種癌癥類型中取得了不同的成功。例如，IL-2在黑色素瘤中與TIL聯(lián)合。此外， CAR-T細(xì)胞與IL-2的聯(lián)合也在一些試驗獲得了益處，但這種方法仍然面臨著與單獨使用白介素類似的毒性問題。

克服全身性IL-2治療的毒性作用，同時保持其支持ACT治療的能力的策略是設(shè)計的IL-2與IL-2R配對。經(jīng)過設(shè)計的IL-2不能與野生型IL-2R結(jié)合，但可與設(shè)計的IL-2R結(jié)合，傳遞天然IL-2信號。這種設(shè)計避免了全身毒性。在小鼠黑色素瘤模型中顯示出增強的ACT產(chǎn)品功效和可忽略的毒性作用。

IL-8

另一種完全不同的方法是使用腫瘤相關(guān)的白介素，如IL-8，通過過度表達(dá)相應(yīng)的受體來改善CAR-T細(xì)胞向腫瘤的浸潤。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌和胰腺癌的臨床前模型中，IL-8受體CXCR1或CXCR2在CAR-T細(xì)胞中的表達(dá)顯著增強了在腫瘤中的遷移和持久性，并誘導(dǎo)了腫瘤的完全消退和持久的免疫記憶。

IL-12

目前在一些試驗中采用的另一種策略是通過細(xì)胞治療產(chǎn)品表達(dá)某些白介素。以這種方式，白介素僅在腫瘤部位局部表達(dá)，從而避免全身毒性作用，并招募額外的免疫細(xì)胞來建立針對CAR抗原陰性腫瘤細(xì)胞群的免疫應(yīng)答。這種方法被稱為“T細(xì)胞重定向抗原非限制性細(xì)胞因子啟動的殺傷”（TRUCKs）。IL-12是第一個用于TURCK概念驗證的白介素，其他白介素，如IL-7、IL-15和IL-23，此后也被用于CAR-T細(xì)胞設(shè)計。

在臨床前試驗中，CAR T細(xì)胞的IL-12表達(dá)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的招募和激活，這些巨噬細(xì)胞對于消除癌細(xì)胞至關(guān)重要，而癌細(xì)胞的抗原丟失通常會逃避CAR誘導(dǎo)的殺傷。第一個臨床試驗用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，然而，由于過度釋放IL-12可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性作用，該研究不得不終止。最近，一些臨床試驗開始使用具有安全開關(guān)表達(dá)IL-12的CAR-T細(xì)胞，試圖避免不受控制的IL-12釋放。

IL-7

IL-7和CC趨化因子配體19（CCL19）是維持淋巴器官T細(xì)胞區(qū)的必要條件。在臨床前，與傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞相比，用于表達(dá)IL-7和CCL19的CAR-T細(xì)胞在腫瘤殺傷方面優(yōu)于常規(guī)的CAR-T細(xì)胞。組織病理分析顯示，腫瘤內(nèi)DCs、CAR-T細(xì)胞及內(nèi)源性T細(xì)胞浸潤增加。目前，有4項臨床試驗在評估CAR T細(xì)胞過度表達(dá)IL-7和CCL19的效果（NCT03198546，NCT03929107，NCT03932565和NCT04381741）。

IL-15

臨床前研究表明，NKT細(xì)胞IL-15的表達(dá)導(dǎo)致耗竭標(biāo)志物表達(dá)降低，體內(nèi)持續(xù)性增強，腫瘤部位定位增強，腫瘤控制能力提高。在CAR-T細(xì)胞中，膜結(jié)合IL-15導(dǎo)致T記憶干細(xì)胞的豐富性增加，且持續(xù)時間長，對CD19+白血病有很好的作用。正在進(jìn)行的臨床試驗將工程化IL-15導(dǎo)入CAR-T細(xì)胞和CAR NKT細(xì)胞中，中期分析顯示，表達(dá)IL-15的抗GD2 CAR NKT細(xì)胞對3例難治性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒無劑量限制毒性，腫瘤部位顯示CAR NKT細(xì)胞存在，一名患者獲得骨轉(zhuǎn)移病變的消退。

IL-23

IL-23是最近報道的一種替代IL-12和IL-15等具有潛在毒性的白介素的方法。一項臨床前研究表明，含有IL-23亞基p40的工程化CAR-T細(xì)胞可產(chǎn)生自分泌IL-23信號，促進(jìn)活化T細(xì)胞的選擇性增殖，提高抗腫瘤能力。此外，與使用IL-18或IL-15相比，副作用似乎減少了。

小結(jié)

總的來說，白介素單一療法仍然面臨著很大的局限性，最近出現(xiàn)了許多新的策略來解決這些問題。這一趨勢正在從應(yīng)用白介素的天然形式轉(zhuǎn)向復(fù)雜的工程化方法，涉及改變靶細(xì)胞群的受體親和力或設(shè)計腫瘤靶向融合結(jié)構(gòu)以提高療效和減少全身毒性作用。

此外，為了提高白介素治療的應(yīng)用率，聯(lián)合治療越來越重要。對白介素如何影響組織修復(fù)、癌癥進(jìn)展和免疫逃避的新見解將大大有助于確定白介素如何參與對化療或ICI治療等既定療法的抵抗。因此，白介素治療可以釋放其他療法的潛力，從而幫助耐藥患者從中受益。

總之，白介素是協(xié)調(diào)TME和控制腫瘤-免疫細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵元素，白介素治療癌癥已經(jīng)在臨床前和臨床研究方面取得大量令人興奮的新進(jìn)展，這些研究將在未來幾年更多有趣的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)：

1.Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jun 3 : 1–19.   

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫治療中白介素的臨床應(yīng)用