神經(jīng)退行性疾病是目前人類尚未克服的疾病之一,阿爾茨海默病(AD)依然“臭名昭著”。

阿爾茨海默病的治療難點在于其發(fā)病機(jī)制并未完全清晰,比較公認(rèn)的病理機(jī)制是“淀粉樣蛋白假說”,認(rèn)為AD疾病的產(chǎn)生是因為錯誤折疊而聚集在大腦中的腦內(nèi)β淀粉樣蛋白水平異常,引發(fā)一系列下游反應(yīng),最終導(dǎo)致大腦中神經(jīng)細(xì)胞的損傷和死亡。

一直以來,醫(yī)學(xué)界嘗試據(jù)此來尋找治愈這種“毀滅性疾病”的方法,卻沒有找到有效攻克的療法。

不過,全球探尋新型療法的步伐一直沒有停止。從不同角度,不同試驗方向,人們一直在尋找阿爾茨海默病預(yù)防和治療的新思路、新策略。

CMA激活、小膠質(zhì)細(xì)胞上TAM受體表達(dá)的提高、關(guān)鍵蛋白S1R阻斷……新的研究在不斷校準(zhǔn)攻擊“目標(biāo)”;抗體療法、神經(jīng)免疫系統(tǒng)療法、基因療法……新的治療技術(shù)在尋找最有效“打法”;血液檢測、語音生物標(biāo)志物檢測等,則希望通過早診斷、早介入來改善患者的生存狀況。

數(shù)據(jù)顯示,全球目前至少有5000萬癡呆患者,預(yù)計2050年這個數(shù)字將達(dá)到1．5億,其中有約60%-70%為阿爾茨海默癥患者。

圍殲這一“世界性難題”,解救“困在時間里”的人,每一次的進(jìn)步或只是一個開始,但卻可能為終結(jié)阿爾茨海默病開辟“新的道路”。

我們梳理了最近一年阿爾茨海默病領(lǐng)域的前沿研究、技術(shù)進(jìn)展,希望對從業(yè)者有所助益。

· 研究/發(fā)現(xiàn) ·

1、分子伴侶介導(dǎo)的自噬激活

分子伴侶介導(dǎo)的自噬是靶向蛋白降解的一種形式,能夠降解細(xì)胞中不需要的可溶性蛋白。隨著年齡的增長,大腦神經(jīng)元中的CMA活性下降,部分原因是調(diào)節(jié)CMA活性的關(guān)鍵蛋白LAMP2A表達(dá)下降,導(dǎo)致有害不溶性蛋白的積累,破壞細(xì)胞功能,從而增加人們罹患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險。

今年4月發(fā)表在《細(xì)胞》上的一項突破性研究中,阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院(Albert Einstein College of Medicine)的研究人員在兩種阿爾茨海默病小鼠模型中進(jìn)行的實驗顯示,一種口服CMA激活劑能夠明顯增強(qiáng)阿爾茨海默病小鼠的視覺記憶,并降低小鼠焦慮和抑郁行為的發(fā)生。此外,阿爾茨海默病的相關(guān)病理特征,如β淀粉樣蛋白沉積顯著減少。

美國生命科學(xué)公司Life Biosciences已經(jīng)從阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院獲得這一技術(shù)的獨家許可,并獲得來自阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(ADDF)的轉(zhuǎn)化研究經(jīng)費(fèi),用于支持開發(fā)分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)激活劑,治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病。

Life Biosciences首席執(zhí)行官Jerry McLaughlin先生表示,迄今為止的臨床前工作已經(jīng)證明,CMA激活可能是阻止年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展,并最終延長健康人壽命的一種可行策略。

2、提高小膠質(zhì)細(xì)胞上TAM受體的表達(dá),加速致密核斑塊形成

今年上半年,來自Salk研究所的一支科研團(tuán)隊在《自然》子刊Nature Immunology上發(fā)表論文,對一類淀粉樣蛋白斑塊的“毒性”提出了新的觀點。他們發(fā)現(xiàn),這類蛋白斑塊的產(chǎn)生,作用是保護(hù)腦細(xì)胞,因此清除蛋白斑塊的療法有可能帶來弊大于利的后果。

淀粉樣蛋白斑塊有多種不同的形式,其中以“松散型”和“致密核”兩種最為常見,并且都被普遍認(rèn)為是由過量產(chǎn)生的淀粉樣前體蛋白(APP)而自發(fā)形成的。但在這項研究中,科學(xué)家們對其中以“致密核”為特征的淀粉樣斑塊提出了新的看法。

研究人員發(fā)現(xiàn):當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞吃掉一個松散型斑塊后,它會將吃掉的β淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)移到一個高度酸性的細(xì)胞器內(nèi),并將其轉(zhuǎn)化為致密的聚集物然后排出,形成致密核蛋白斑塊。借助這種方式,小膠質(zhì)細(xì)胞得以清除細(xì)胞之間的碎片,作為應(yīng)對神經(jīng)炎性和神經(jīng)退化的一種良性補(bǔ)償。

也就是說,這類致密核斑塊并非自發(fā)形成,而是由小膠質(zhì)細(xì)胞建立,屬于一種保護(hù)機(jī)制。從研究結(jié)果來看,當(dāng)致密核斑塊很少時,似乎對神經(jīng)細(xì)胞更有害。而當(dāng)松散型斑塊更多時,看到了大量營養(yǎng)不良的神經(jīng)突起,這是神經(jīng)元受損的標(biāo)志。Salk研究所認(rèn)為,“β淀粉樣蛋白仍是有害的,但你得去區(qū)分致密核斑塊是否有害”。

基于這一發(fā)現(xiàn),研究團(tuán)隊為阿爾茨海默病的治療提出了一個新的方向,例如提高小膠質(zhì)細(xì)胞上TAM受體的表達(dá),從而加大對松散型斑塊的識別,加速致密核斑塊的形成。

3、神經(jīng)元是否容易死亡與ApoE對細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)

在阿爾茨海默病患者的大腦中,為什么同類型的神經(jīng)元,有的細(xì)胞會死得更快,而其它細(xì)胞則安然無恙?這個問題一直困擾著研究人員。

今年5月份,發(fā)表于Nature Neuroscience上的一項研究中,Gladstone研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了原因:神經(jīng)元是否容易死亡與載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)對細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

在影響阿爾茨海默病發(fā)病的遺傳因素中,ApoE基因大名鼎鼎,其中ApoE4是已知最強(qiáng)的單基因風(fēng)險因素。然而,對于ApoE等位基因如何影響阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險,并沒有明確的定論。

研究發(fā)現(xiàn),即使在同一亞型的神經(jīng)元中,不同細(xì)胞的ApoE表達(dá)程度存在很大差異。而且,高水平的ApoE能夠激活主要組織相容性復(fù)合體I類(MHC-I)的表達(dá)。MHC-I是在大腦發(fā)育過程中參與消除多余神經(jīng)突觸的信號通路的一部分,還具有觸發(fā)免疫系統(tǒng)消除大腦受損的神經(jīng)元和神經(jīng)突觸的作用。

通過控制MHC-I在神經(jīng)元中的表達(dá),ApoE有助于確定哪些神經(jīng)元應(yīng)該被免疫系統(tǒng)識別和清除。

研究還發(fā)現(xiàn),ApoE誘導(dǎo)的MHC-I表達(dá)與tau蛋白纏結(jié)聚集體的增多之間存在因果聯(lián)系。Gladstone研究所資深研究員黃亞東教授表示,“后續(xù)研究可能發(fā)現(xiàn)用于開發(fā)療法的潛在新靶點,在阿爾茨海默病和其它神經(jīng)退行性疾病中阻斷這一破壞性過程�！�

4、阻斷S1R關(guān)鍵蛋白,可減少β 淀粉樣蛋白的形成

今年5月,來自哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省總醫(yī)院(MGH)的研究人員在《細(xì)胞》旗下的Cell Reports上發(fā)表了一篇研究文章,揭開了困擾多年的謎團(tuán):影響阿爾茨海默病的關(guān)鍵蛋白——β淀粉樣蛋白,到底是如何在大腦神經(jīng)元的軸突以及與神經(jīng)連接相關(guān)的結(jié)構(gòu)中形成的。

研究人員發(fā)現(xiàn),通過阻斷一種叫做“sigma-1受體(S1R)”的關(guān)鍵蛋白,能夠減少β 淀粉樣蛋白的形成�；�于此結(jié)果,有望開發(fā)阿爾茨海默病新療法,以此減緩這種疾病的進(jìn)展與發(fā)作。

這項研究的帶頭人是知名神經(jīng)遺傳學(xué)家Rudolph Tanzi教授。1986年,他領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了APP基因,當(dāng)APP蛋白被β分泌酶和γ分泌酶切割時,其副產(chǎn)物就是β淀粉樣蛋白。

β淀粉樣蛋白的大量沉積被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病的一個重要原因。一直以來,我們知道β淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)細(xì)胞的軸突中形成,但我們不知道它是如何形成的。

這項研究表明,神經(jīng)元內(nèi)一種叫做“線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(MAMs)”的特殊脂筏,是APP蛋白受到β分泌酶加工并制造β淀粉樣蛋白的場所,而且這一過程只發(fā)生在β淀粉樣蛋白損傷軸突的情況下。這是科學(xué)家們首次了解到MAM是β淀粉樣蛋白的“生產(chǎn)車間”。

由此,研究人員嘗試著通過基因治療或藥物減少M(fèi)AM的數(shù)量或活性。他們發(fā)現(xiàn),阻斷關(guān)鍵蛋白S1R,可以阻止MAM組裝,顯著降低軸突中palAPP的β分泌酶裂解,繼而減少β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

5、IL-3可撲滅“阿爾茨海默”火源

清除淀粉樣蛋白沉積就能治療阿爾茨海默病嗎?對此,Rudolph Tanzi教授比喻:淀粉樣蛋白就像火柴,能引起局部的野火(神經(jīng)原纖維纏結(jié)),并最終導(dǎo)致森林大火(神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡)。

如果整片森林都已經(jīng)開始燃燒,再去熄滅火柴于事無補(bǔ)。相反,即便火柴還在,但只要能把火勢控制在局部,可能也就夠了。也就是說,如果不引發(fā)神經(jīng)炎癥,就不會有癡呆的癥狀。

今年7月份,頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表一篇來自 Tanzi教授聯(lián)合團(tuán)隊的重要論文,證實了撲滅 “森林大火”的重要性與可行性。這一發(fā)現(xiàn)對于阿爾茨海默病的新藥開發(fā)有著指導(dǎo)意義。

研究人員指出,一旦神經(jīng)元開始死亡,就會激活大腦里的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。在正常情況下,這兩類細(xì)胞對大腦應(yīng)該起保護(hù)作用,清除細(xì)胞殘骸。而當(dāng)它們發(fā)現(xiàn)異常的神經(jīng)元死亡后,就會誤以為大腦發(fā)生了感染,然后對整片區(qū)域進(jìn)行清洗,結(jié)果反而是好心辦了壞事。

實際上,死于神經(jīng)炎癥的腦細(xì)胞,數(shù)量是死于淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的腦細(xì)胞的10倍。也就是說,即便存在淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié),但只要不引起神經(jīng)炎癥的“森林大火”,就可能控制住阿爾茨海默病的病情。

之前有研究發(fā)現(xiàn),一部分星形膠質(zhì)細(xì)胞會分泌一種叫做IL-3的分子,它和神經(jīng)退行性疾病有關(guān),但角色卻不清楚。本次研究結(jié)果表明,IL-3可能在阿爾茨海默病中起到了某種保護(hù)作用,也就是說,在IL-3的作用下,原本亂殺一通的小膠質(zhì)細(xì)胞不但沒有擴(kuò)大影響、引發(fā)大范圍的神經(jīng)炎癥,還會開始專注清掃淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié),這樣一來,阿爾茨海默病的病情也就有望被控制住了。

這條信號通路有望在未來為新藥研發(fā)提供思路,帶來治療阿爾茨海默病的全新藥物。

· 技術(shù)/療法 ·

1、靶向淀粉樣蛋白抗體療法

FDA批準(zhǔn)18年來首款阿爾茨海默病新藥

今年6月,美國FDA宣布,加速批準(zhǔn)渤健(Biogen)公司開發(fā)的阿爾茨海默病單克隆抗體療法aducanumab(商品名Aduhelm)上市。這是FDA自2003年以來,首次批準(zhǔn)治療AD的新療法,也是首款FDA批準(zhǔn)的靶向AD潛在疾病機(jī)理的新療法。

FDA發(fā)布的聲明指出,Aduhelm的加速批準(zhǔn)是基于它對替代終點的影響,在3期臨床試驗中它一致地降低患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的水平。

基于“淀粉樣蛋白假說”,此前多款靶向淀粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗中未能表現(xiàn)出顯著療效,讓人們對這一假說也產(chǎn)生了懷疑。

渤健對試驗數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析指出,讓患者持續(xù)接受高劑量Aduhelm治療,能夠?qū)е禄颊叽竽X中淀粉樣蛋白水平降低幅度更大,而且這些患者中的認(rèn)知能力下降的速度也得到了更為顯著的延緩。這些結(jié)果可能意味著,靶向淀粉樣蛋白的療法需要將大腦中的淀粉樣蛋白降低到足夠低的水平,才能夠觀察到延緩認(rèn)知能力下降方面的效果。

此前禮來公司開發(fā)的AD抗體療法donanemab的2期臨床試驗結(jié)果也揭示了淀粉樣蛋白水平大幅度下降和認(rèn)知能力下降速度減緩之間的關(guān)系。

羅氏也已經(jīng)開展兩項3期臨床試驗,在早期AD患者中檢驗高劑量淀粉樣蛋白抗體gantenerumab的效果,而且,還開發(fā)了“大腦穿梭技術(shù)”,幫助gantenerumab穿越血腦屏障,更有效地清除淀粉樣蛋白沉積。

2、靶向溶酶體功能抗體療法

靶向溶酶體功能抗體療法降低疾病進(jìn)展速度47%

近年來的在研療法已經(jīng)不再局限于靶向淀粉樣蛋白或tau蛋白。Alector公司公布了在研抗體療法AL001在治療額顳葉癡呆(FTD)患者的2期臨床試驗的12個月隨訪結(jié)果。這些患者由于表達(dá)顆粒蛋白前體(progranulin,PGRN)的GRN基因出現(xiàn)突變而產(chǎn)生FTD癥狀。

GRN基因指導(dǎo)編碼PGRN蛋白,這是人體免疫反應(yīng)、溶酶體功能和大腦神經(jīng)元存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在遺傳上與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。溶酶體是細(xì)胞中含消化酶的部分,可處理廢物并保持神經(jīng)元的健康,它依賴于PGRN才能正常發(fā)揮作用。GRN基因突變會影響神經(jīng)元的溶酶體中PGRN蛋白的產(chǎn)生,進(jìn)而引發(fā)進(jìn)行性神經(jīng)元退化和死亡。

AL001是一款潛在“first-in-class”單克隆抗體療法。它通過靶向名為sortilin的受體蛋白,提高PGRN的水平,實現(xiàn)對神經(jīng)退行性疾病的治療。今年7月初,Alector公司與葛蘭素史克(GSK)達(dá)成數(shù)額可達(dá)23億美元的研發(fā)合作,其中包括聯(lián)合開發(fā)AL001。

公布的試驗結(jié)果顯示,AL001表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性,并且迅速恢復(fù)血漿和腦脊液(CSF)中的PGRN蛋白水平。接受AL001的患者,與匹配的歷史對照組相比,臨床癥狀進(jìn)展速度減緩47%。

同時,與疾病相關(guān)的多個生物標(biāo)志物,包括與溶酶體功能、補(bǔ)體激活、和神經(jīng)元健康相關(guān)的生物標(biāo)志物都趨于正�；虮３址�(wěn)定。

3、神經(jīng)免疫系統(tǒng)療法

酪氨酸激酶抑制劑3期臨床試驗改善AD患者認(rèn)知指標(biāo)

今年7月30日,AB Science公布了口服療法馬賽替尼(masitinib)治療AD患者的3期臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示,masitinib在改善患者認(rèn)知指標(biāo)和日常生活能力指標(biāo)方面表現(xiàn)出顯著效果。這是靶向神經(jīng)免疫系統(tǒng)中先天免疫細(xì)胞的藥物,首次在治療輕中度AD患者的3期隨機(jī)臨床試驗中獲得積極結(jié)果。

馬賽替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,具有雙重作用機(jī)制,一方面,通過特異性抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性,可以抑制肥大細(xì)胞的激活。肥大細(xì)胞是神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病和腫瘤學(xué)中的重要靶點。它們的激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是阿爾茨海默病疾病發(fā)生的因素之一。

此外,馬賽替尼還能夠通過抑制MCSFR-1活性靶向巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞在阿爾茨海默病的炎癥反應(yīng)中也起到重要作用。

使用評估日常生活能力的ADCS-ADL量表,馬賽替尼組的評分與基線相比提高1．01(意味著總體功能改善),安慰劑組評分降低0．81(意味著功能衰退)。

這些結(jié)果首次證明,一款靶向神經(jīng)免疫系統(tǒng)中先天免疫細(xì)胞的藥物可能為輕中度AD患者帶來獲益。

4、基因療法

關(guān)鍵蛋白促進(jìn)逆轉(zhuǎn)腦細(xì)胞損傷

今年2月,加州大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)醫(yī)學(xué)院宣布,已啟動針對阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知障礙(MCI)的一項基因療法1期臨床試驗,以評估將腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)遞送到患者大腦的安全性和有效性。

這一基因療法中,研究人員對腺相關(guān)病毒(AAV2)進(jìn)行修飾以攜帶BDNF基因,并將其直接注射到大腦的目標(biāo)區(qū)域,希望以此促進(jìn)注射區(qū)域附近的細(xì)胞產(chǎn)生治療性BDNF。

BDNF是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種生長因子,有助于神經(jīng)元存活,并促進(jìn)新神經(jīng)元和突觸的生長和分化。在容易發(fā)生AD的大腦區(qū)域中,BDNF尤其重要。內(nèi)嗅皮層是大腦的重要記憶中心,也是最早受到AD影響的區(qū)域——導(dǎo)致短期記憶喪失。通常,在人的一生中,內(nèi)嗅皮層都會產(chǎn)生BDNF,但在AD患者中,BDNF水平有所降低。

研究發(fā)現(xiàn),將BDNF輸送到最早受AD影響的大腦區(qū)域(內(nèi)嗅皮層和海馬體),能夠逆轉(zhuǎn)(大腦細(xì)胞)連接丟失的情況,并預(yù)防大腦細(xì)胞發(fā)生持續(xù)損傷。由于BDNF是大分子,難以穿過血腦屏障,因此研究人員選擇了采用基因療法。

據(jù)介紹,這是AAV2-BDNF首次在人類中進(jìn)行安全性和有效性評估。與目前正在開發(fā)的其他AD療法不同,BDNF基因療法具有重建腦回路、減緩細(xì)胞丟失和刺激細(xì)胞功能的潛力。

5、創(chuàng)新聲光療法

“不用吃藥”的阿爾茨海默病療法,腦萎縮減少65%

今年7月26日,麻省理工學(xué)院(MIT)蔡立慧教授聯(lián)合創(chuàng)立的Cognito Therapeutics公司展示了其創(chuàng)新聲光療法,在治療輕中度AD患者的前瞻性2期臨床試驗中的積極結(jié)果:AD患者的睡眠、記憶和認(rèn)知均有所改善。此外,患者的腦萎縮顯著減少,表現(xiàn)為腦容量損失下降了65%。

在此前的今年1月,該產(chǎn)品獲得了美國FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。

這項名為OVERTURE的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果表明,與對照組相比,治療組的日常生活能力評分的下降速度減緩了84%,記憶和認(rèn)知能力衰退速度降低了83%。

OVERTURE試驗數(shù)據(jù)表明,該療法可顯著減緩AD患者的腦萎縮。在6個月的治療期間,相比對照組,治療組患者的腦容量損失顯著減少了65%。這代表治療這種神經(jīng)退行性疾病的根本性轉(zhuǎn)變,并證明了該療法對大腦神經(jīng)元獨特的作用機(jī)制。

此外,睡眠紊亂與AD的發(fā)生和發(fā)展也有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,因此改善睡眠是制定AD治療策略的一個重要切入點。目前的結(jié)果表明,在6個月間,這一療法減少了患者的夜間睡眠活躍期與睡眠碎片化,同時維持了日間活動功能。

這被認(rèn)為是一個重大的里程碑,或可在阿爾茨海默病關(guān)鍵性研究中擴(kuò)展這一臨床驗證。