前言

盡管罕見,肝內(nèi)膽管癌(ICC)仍是第二常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤,美國每年診斷約8000例,僅占全球每年診斷的胃腸道惡性腫瘤的3%。近幾十年來,ICC的發(fā)病率有所增加,一些研究表明,自20世紀90年代初以來,ICC的發(fā)病率每年增加14%。

ICC發(fā)病率的增加可能是由于全球丙型肝炎感染率的上升,以及肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎,這是ICC的已知風(fēng)險因素。與ICC相關(guān)的風(fēng)險因素也存在區(qū)域差異,例如,在東方國家的ICC患者中,肝結(jié)石、肝吸蟲感染以及病毒性肝炎的相對發(fā)病率明顯較高。相反,在西方國家的患者中,ICC更常與原發(fā)性硬化性膽管炎和其他慢性肝病(非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化)相關(guān)。

目前,ICC的治療仍然很困難,因為大多數(shù)患有晚期疾病的患者不能接受治療性手術(shù)切除。即使在可手術(shù)的患者中,完全手術(shù)清除也很難實現(xiàn),復(fù)發(fā)率仍然很高。因此,ICC的全身化療和靶向治療引起了人們極大的關(guān)注。在過去十年中,對ICC分子和遺傳學(xué)基礎(chǔ)的理解改變了治療方法和策略,下一代測序顯示大多數(shù)ICC腫瘤至少有一個靶向突變,這些進展促進了多項臨床試驗,以檢查針對腫瘤特異性分子和基因畸變的新型療法的安全性和有效性。雖然在一些臨床試驗中展現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果,但仍需繼續(xù)進行大規(guī)模隨機試驗研究,以進一步確定此類治療的潛在臨床價值。

ICC的發(fā)病機制

ICC最常見于慢性膽道炎癥和淤滯。因此,具有促進慢性膽汁淤積和炎癥的疾病(原發(fā)性硬化性膽管炎、肝結(jié)石、肝吸蟲感染、慢性肝炎和肝硬化)患者有發(fā)生ICC的風(fēng)險。

與ICC相關(guān)的常見基因突變包括KRAS、BRAF、TP53和表皮生長因子受體。KRAS突變是最常見的與ICC相關(guān)的突變;然而,其發(fā)病率從8%到53%不等。BRAF突變也很常見,據(jù)報道在ICC腫瘤中的發(fā)生率為0-22%。與野生型腫瘤相比,具有KRAS或BRAF突變的腫瘤患者的中位生存期更差(分別為23個月和34個月,p=0．05)。與具有BRAF突變的ICC腫瘤患者相比,具有KRAS突變的患者的5年總生存率也更差(分別為13．5個月和23．2個月,p=0．05)。

最近,已經(jīng)確定了ICC的兩種主要生物學(xué)類型:炎癥性和增殖性。炎癥型ICC占ICC的38%,其特征為通過IL-10、IL-4、IL-6等多種細胞因子和STAT3激活促炎信號通路。ICC的增殖類型占ICC的62%,其特征為致癌信號通路的激活,尤其是通過受體酪氨酸激酶(RTK)。驅(qū)動RTK功能障礙的主要突變類型是功能獲得性突變(EGFR)、RTK的過表達和基因組擴增(EGFR,MET)、染色體重排以及激酶結(jié)構(gòu)域復(fù)制的組成性激活。

炎癥性和增殖性ICC的臨床表型有幾個重要的差異。例如,增生型ICC腫瘤更可能是中分化至低分化,而炎癥型腫瘤更可能是高分化。增殖型和炎癥型ICC的生存分析表明,增殖型ICC患者的復(fù)發(fā)時間較短(15個月比37個月,p=0．03),中位生存期較低(24．3比47．2,p=0．048)。此外,KRAS突變在增殖型ICC腫瘤中的發(fā)生率為8%,在炎癥型ICC腫瘤中的發(fā)生率為7%;BRAF突變的發(fā)生率在增生型ICC腫瘤中為5%,在炎癥型ICC腫瘤中為2%。

ICC的生物標志物

下一代DNA測序技術(shù)的發(fā)展改變了包括ICC在內(nèi)的許多不同類型癌癥的治療前景。事實上,高達70%的ICC腫瘤可能至少有一個可靶向基因突變,平均每個被檢查的腫瘤有1到2個可靶向突變。

幾項早期小型研究發(fā)現(xiàn),在富含AT的相互作用域中,ICC最常見的突變包括ARID1A(36%)、IDH1/2(36%)、TP53(36%)和MCL1(21%)基因。常見的可作用突變(使用FDA批準的可用于治療的藥物)包括FGFR2(14%)、KRAS(11%)、PTEN(11%)、CDKN2B(7%)、ERBB3(7%)、MET(7%)、NRAS(7%)、CDK6(7%)、BRCA1(4%)、BRCA2(4%)、NF1(4%)、PIK3CA(4%)、PTCH1(4%)和TSC1(4%)基因。

程序性死亡配體1(PD-L1)的表達也被報道存在于10–70%的ICC腫瘤標本中,PD-L1陽性與更具攻擊性的ICC特征和更差的生存率相關(guān)。雖然不常見,但微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)已被探索為個體化ICC治療的生物標記物和靶點。由于MSI在ICC中的罕見性,關(guān)于其發(fā)病率和預(yù)后影響的確切結(jié)論一直難以解釋�，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明,微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤(定義為DNA錯配修復(fù)蛋白MLH1、PMS2、MSH2、MSH6缺失)并不常見,僅發(fā)生在少數(shù)ICC患者中(范圍為1-10%)。

ICC的靶向治療

盡管在ICC中發(fā)現(xiàn)了各種基因突變,但許多突變的發(fā)生率仍然很低,這使得靶向治療的使用具有挑戰(zhàn)性。然而,對于一些更常見的基因突變,包括涉及IDH1/2、FGFR、EGFR和VEGF的基因畸變,已經(jīng)開始了早期臨床試驗。

異檸檬酸脫氫酶

由于約10–20%的ICC病變中存在IDH1/2突變,因此這種基因突變一直是治療干預(yù)的目標。在一項多中心隨機雙盲安慰劑對照3期試驗中,對接受氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療進展的晚期膽管癌患者研究了突變IDH1抑制劑Ivosidenib的安全性和有效性。試驗包括所有類型的膽管癌患者(即肝內(nèi)、肝門、遠端);然而,大多數(shù)患者有ICC(治療組89%,安慰劑組77%)。在185名患者(治療組124名,安慰劑組61名)中,Ivosidenib與改善的無進展生存率相關(guān)(中位2．7個月vs．1．4個月,p<0．0001)以及可比的安全性(治療組30%的患者出現(xiàn)嚴重不良事件vs．對照組22%)。

成纖維細胞生長因子受體

在10-15%的ICC腫瘤中發(fā)現(xiàn)了FGFR異常,FGFR在多種細胞類型上表達,由四種跨膜受體(FGFR1-4)組成具有細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。這些FGFR受體的結(jié)合導(dǎo)致多種細胞增殖途徑的不受調(diào)控的激活,包括RAS-Raf MAPK、JAK-STAT和PI3-AKT mTOR,從而導(dǎo)致血管生成和不受調(diào)控的細胞增殖。  

Pemigatinib是一種口服激酶抑制劑,可抑制FGFR 1、FGFR2和FGFR3。幾項2期臨床試驗檢測了Pemigatinib在FGFR重排晚期膽管癌患者中的安全性和抗腫瘤活性。在一項試驗中,146名登記患者中,35%有客觀的治療反應(yīng),42%的患者死于疾病進展,45%的患者有嚴重不良事件。Pemigatinib目前正在進行一項3期、開放標簽、隨機、主動控制的多中心試驗,比較Pemigatinib與標準治療(吉西他濱-順鉑)對FGFR2畸變的晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的療效和安全性(NCT03656536)。

Futibatinib是一種不同的高選擇性不可逆口服FGFR 1-4抑制劑。其療效和安全性已在一項多中心2期臨床試驗中進行了研究,在103名登記的患者中,34%的患者有客觀的反應(yīng),而到目前為止,疾病控制率為76%,73%的患者出現(xiàn)嚴重不良事件(≥3級)。在另一項多中心3期研究(NCT04093362)中,目前正在將Futibatinib與標準治療(吉西他濱-順鉑)進行比較。

此外,還有許多其他早期研究正在測試突變FGFR抑制劑的安全性和有效性。

表皮生長因子受體

HER酪氨酸激酶家族包括EGFR和HER1-4,EGFR突變已在25%的ICC腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。EGFR是酪氨酸激酶跨膜受體的一個亞類,與表皮生長因子結(jié)合并激活參與細胞運動、細胞粘附、血管生成和侵襲的信號通路。

研究膽管癌和其他實體瘤患者中異常EGFR和HER抑制劑(lapatinib, erlotinib, pertuzumab,trastuzumab)的安全性和有效性的幾個早期試驗正在進行中,但尚未顯示出顯著的客觀治療反應(yīng)。

免疫檢查點抑制劑

PD-L1已在10–70%的ICC腫瘤標本中被發(fā)現(xiàn),其表達與腫瘤侵襲性和生存率降低有關(guān)。許多PD-L1抑制劑的安全性和有效性已在晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1陽性膽管癌中得到檢驗。這些早期試驗未能證明確切的藥物相關(guān)益處,但初步結(jié)果確實表明治療有效性和安全性的潛力。

目前,還有許多正在進行的早期試驗測試免疫檢查點抑制劑治療晚期MSI-ICC患者的療效和安全性。

BRAF突變

BRAF突變發(fā)生在5-7%的ICC中。BRAF是RAS-RAF-MEK-ERK途徑(MAPK)的一個酪氨酸激酶成員,BRAF突變與較高的TNM分期、對全身化療的耐藥性和較差的生存率相關(guān)。與BRAF陽性ICC相關(guān)靶向治療的許多研究都是“桶式”研究,包括許多不同種類的含有BRAF突變的實體瘤。因此,對這些數(shù)據(jù)的解釋和疾病特異性療效的鑒定一直是一個挑戰(zhàn)。目前,一些正在進行的關(guān)于轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的試驗正在進行中,這些試驗的結(jié)果仍需等待。

小結(jié)

近幾十年來,在理解ICC的分子和遺傳發(fā)病機制方面取得了相當大的進展。這種知識的演變促進了針對晚期ICC患者的新型靶向治療的開發(fā)和研究,其中一些靶向治療顯示出與疾病進展甚至生存率相關(guān)的巨大潛力。

這些結(jié)果仍需更大規(guī)模的臨床試驗進行驗證,這些ICC患者應(yīng)進行基因分析,以確定潛在的靶向治療。此外,與許多罕見疾病一樣,需要更多的患者適當參與臨床試驗,以幫助更好地確定ICC靶向治療的作用、療效和安全性。

參考文獻:

1．Intrahepatic Cholangiocarcinoma: ASummative Review of Biomarkers and Targeted Therapies． Cancers (Basel)． 2021Oct; 13(20): 5169．