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概況

2021年12月17日，美國食品和藥物管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了Tezepelumab－ekko（商品名Tezspire），作為一種附加維持療法，用于治療年齡≥12歲的嚴(yán)重哮喘兒科患者和成人患者。Tezepelumab是一種靶向胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）的單克隆抗體，TSLP是一種上皮細(xì)胞因子，在哮喘炎癥中起關(guān)鍵作用。此次批準(zhǔn)，基于關(guān)鍵性III期NAVIGATOR試驗的療效和安全性數(shù)據(jù)。Tezepelumab推薦劑量為每4周210mg皮下注射。

在2018年9月，美國FDA授予了tezepelumab治療無嗜酸性粒細(xì)胞表型嚴(yán)重哮喘的突破性藥物資格（BTD）。值得一提的是，在治療嚴(yán)重哮喘方面，Tezspire是唯一一個沒有表型（如嗜酸性粒細(xì)胞或過敏）或生物標(biāo)志物限制的生物制劑。Tezepelumab由安進(jìn)和阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)。

藥效學(xué)與藥代動力學(xué)

Tezepelumab是一種靶向胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的人源IgG2亞型的單克隆抗體阻斷劑，以15．8μM的解離常數(shù)與人TSLP結(jié)合，并阻斷其與異二聚體TSLP受體的相互作用。TSLP是一種主要來源于上皮細(xì)胞的細(xì)胞因子，在哮喘炎癥級聯(lián)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。

氣道炎癥是哮喘發(fā)病機(jī)制的重要組成部分。多種細(xì)胞類型（如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、ILC2細(xì)胞）和介質(zhì)（如組胺、類花生四烯酸、白三烯、細(xì)胞因子）參與氣道炎癥。用Tezepelumab阻斷TSLP可減少與炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物和細(xì)胞因子，包括血液嗜酸性粒細(xì)胞、氣道粘膜下嗜酸性粒細(xì)胞、IgE、FeNO、IL－5和IL－13；然而，Tezepelumab在哮喘中的作用機(jī)制尚未完全清楚。

在2．1 mg至420 mg（推薦劑量的0．01至2倍）的劑量范圍內(nèi)單次皮下給藥后，Tezepelumab的藥代動力學(xué)與劑量成比例。采用每4周一次的給藥方案，Tezepelumab在12周后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，Ctrough的累積率為1．86倍。

皮下注射后，約3至10天內(nèi)達(dá)到最高血清濃度。根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，估計絕對生物利用度約為77％。不同注射部位（腹部、大腿或上臂）的生物利用度無臨床相關(guān)差異。Tezepelumab的中心和外周分布容積分別為3．9L和2．2L，估計清除率為0．17 L／d，消除半衰期約為26天。

臨床試驗

在為期52周的兩項隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對照臨床試驗（NCT02054130和NCT03347279）中評估了TEZSPIRE的療效。PATHWAY是一項為期52周的劑量范圍遞增II期臨床試驗，共納入550名患有嚴(yán)重哮喘的成年患者。NAVIGATOR是一項III期臨床試驗，共納入1061名患有嚴(yán)重哮喘的患者。

PATHWAY和NAVIGATOR的主要終點是52周內(nèi)測量的具有臨床意義的哮喘惡化率，有臨床意義的哮喘加重被定義為哮喘惡化。在PATHWAY和NAVIGATOR中，與安慰劑組相比，接受TEZSPIRE治療的患者哮喘惡化的年化率顯著降低，需要急診和／或住院治療的病情惡化也較少。

在NAVIGATOR中，無論血嗜酸性粒細(xì)胞或FeNO的基線水平如何，接受TEZSPIRE治療的患者比接受安慰劑治療的患者經(jīng)歷的惡化更少。類似的結(jié)果也出現(xiàn)在PATHWAY中。

在NAVIGATOR和PATHWAY中，與安慰劑相比，接受TEZSPIRE治療的患者出現(xiàn)首次惡化的時間更長。

1秒用力呼氣量（FEV1）的基線變化是PATHWAY和NAVIGATOR的次要終點。與安慰劑相比，在這兩項試驗中，TEZSPIRE在FEV1與基線相比的平均變化方面提供了具有臨床意義的改善。

在NAVIGATOR中，F(xiàn)EV1的改善早在治療開始后2周就出現(xiàn)，并持續(xù)到第52周。

哮喘控制問卷6（ACQ－6）和12歲及以上人群標(biāo)準(zhǔn)化哮喘生活質(zhì)量問卷［AQLQ（S）＋12］的基線變化也是NAVIGATOR和PATHWAY的次要終點。在這兩項試驗中，與安慰劑相比，使用Tezepelumab治療的患者在ACQ－6和AQLQ（S）＋12方面顯示出更多有臨床意義的改善。在NAVIGATOR中，TEZSPIRE的ACQ－6應(yīng)答率為86％，安慰劑為77％（OR＝1．99；95％ CI 1．43，2．76），TEZSPIRE的AQLQ（S）＋12應(yīng)答率為78％，安慰劑為72％（OR＝1．36；95％ CI 1．02， 1．82）。

不良反應(yīng)

Tezepelumab最常見的（發(fā)生率≥3％）不良反應(yīng)包括咽炎、關(guān)節(jié)痛和背痛。

免疫原性

與所有治療性蛋白一樣，Tezepelumab具有免疫原性。在NAVIGATOR和另一項臨床試驗中，共有601名患者接受了TIVDAK免疫原性測試，29名患者（5％）出現(xiàn)了抗抗體。1名患者中檢測到中和性抗抗體。

參考文獻(xiàn)：

1． FDA Label for BLA 761244

2． clinicaltrials．gov