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延緩阿爾茨海默病神經(jīng)變性的替代策略(老藥新用)

一項(xiàng)新研究表明,增加去甲腎上腺素可降低輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物。

《EurekAlert》 12月22日消息

在埃默里腦健康中心(Emory Brain Health Center)進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明,用托莫西。ˋtomoxetine,一種治療ADHD 藥物)提高神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素的水平,可能能夠阻止患有阿爾茨海默病早期跡象的人的神經(jīng)退行性變。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《大腦》(Brain)雜志上。

研究于2021年12月17日發(fā)表在《Brain》(最新影響因子:13.501)雜志上

這是首批發(fā)表的臨床研究之一,顯示對(duì)蛋白質(zhì) Tau 有顯著影響,該蛋白質(zhì)在阿爾茨海默病的大腦中形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。在 39 名輕度認(rèn)知障礙 (MCI) 患者中,托莫西汀治療 6 個(gè)月后,研究參與者腦脊液 (CSF) 中的 Tau 水平降低,并使其他神經(jīng)炎癥標(biāo)志物正常化。

該研究指出了一種針對(duì)阿爾茨海默病的替代藥物策略,該策略不依賴于針對(duì) Tau 或另一種阿爾茨海默病相關(guān)蛋白 β-淀粉樣蛋白的抗體。最近 FDA 批準(zhǔn)的一種藥物 adacanumab 以 β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn),但其益處在該領(lǐng)域的專家中存在爭(zhēng)議。

埃默里大學(xué)(Emory University)的研究人員得出結(jié)論,有必要對(duì)托莫西汀在 MCI 和阿爾茨海默病中進(jìn)行更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的研究。該藥物對(duì)認(rèn)知或其他臨床結(jié)果沒(méi)有顯著影響,鑒于研究持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短,這在意料之中。

“托莫西汀的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是它已經(jīng)獲得 FDA 批準(zhǔn)并且眾所周知是安全的,”資深作者、埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類遺傳學(xué)教授 David Weinshenker 博士說(shuō),“托莫西汀對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)和 CSF 炎癥標(biāo)志物的有益影響值得對(duì)其持樂(lè)觀態(tài)度。”

David Weinshenker 教授

“我們對(duì)試驗(yàn)結(jié)果感到鼓舞,”主要作者、埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授、Goizueta 研究所@Emory Brain Health 主任 Allan Levey 說(shuō),“這種治療是安全的,輕度認(rèn)知障礙患者的耐受性良好,并且正如我們假設(shè)的那樣調(diào)節(jié)了大腦神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素。此外,我們的探索性研究在成像和腦脊液生物標(biāo)志物方面顯示出有希望的結(jié)果,需要在更長(zhǎng)時(shí)間的治療的更大規(guī)模研究中進(jìn)行跟進(jìn)!

Allan Levey 主任

埃默里大學(xué)的研究人員選擇了以擇思達(dá) (Strattera) 形式出售的托莫西汀,目的是提高大腦中去甲腎上腺素的水平,他們認(rèn)為這可以穩(wěn)定大腦的一個(gè)脆弱區(qū)域,防止與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性。

去甲腎上腺素主要由藍(lán)斑區(qū)產(chǎn)生,藍(lán)斑區(qū)是腦干的一個(gè)區(qū)域,似乎是第一個(gè)顯示阿爾茨海默病相關(guān)病理的區(qū)域——即使在健康的中年人中也是如此。去甲腎上腺素被認(rèn)為可以減少炎癥并促進(jìn)稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的垃圾清除細(xì)胞清除蛋白質(zhì)聚集體,例如 β-淀粉樣蛋白和 Tau。增加去甲腎上腺素水平對(duì)阿爾茨海默病小鼠和大鼠模型的認(rèn)知和病理具有積極影響。

“我們發(fā)現(xiàn)托莫西汀顯著增加了這些患者的腦脊液去甲腎上腺素水平,這似乎很明顯,但絕對(duì)必要,” Weinshenker 說(shuō),“對(duì)于許多藥物和試驗(yàn),很難證明目標(biāo)參與度。我們能夠直接評(píng)估目標(biāo)參與度。”

Weinshenker 還強(qiáng)調(diào),該試驗(yàn)源于在動(dòng)物模型中進(jìn)行的臨床前研究,這證明了去甲腎上腺素的潛力。

托莫西汀

埃默里大學(xué)的研究是在 2012 年至 2018 年之間進(jìn)行的,采用交叉設(shè)計(jì),其中一半組在前六個(gè)月接受托莫西汀治療,另一半接受安慰劑治療——然后個(gè)體切換。前六個(gè)月接受托莫西汀治療的參與者可能在治療停止后經(jīng)歷了遺留效應(yīng),因此他們的第二個(gè)六個(gè)月期間不一定是純安慰劑。

根據(jù)測(cè)量 Tau 和 β-淀粉樣蛋白,研究參與者都被診斷出患有輕度認(rèn)知障礙,并且在他們的腦脊液中具有潛在進(jìn)展為阿爾茨海默病的標(biāo)志物。

研究人員測(cè)量了參與者腦脊液中數(shù)十種蛋白質(zhì)的水平,托莫西汀治療后 Tau 的減少很小——在六個(gè)月內(nèi)約為 5%——但如果持續(xù)下去,它可能會(huì)對(duì)阿爾茨海默病的病理學(xué)產(chǎn)生更大的影響。未觀察到對(duì) β-淀粉樣蛋白的顯著影響。

埃默里腦健康中心

此外,在服用托莫西汀的參與者中,研究人員能夠通過(guò) PET 腦成像檢測(cè)到內(nèi)側(cè)顳葉的新陳代謝增加,這對(duì)記憶至關(guān)重要。

研究參與者從低劑量的托莫西汀開始,逐漸增加到更高的劑量,每天最多 100 mg。參與者在服用阿托莫西汀期間確實(shí)經(jīng)歷了體重減輕(平均 4 磅)和心率增加(每分鐘約 5 次),但他們的血壓沒(méi)有顯著升高。有些人報(bào)告了副作用,如胃腸道癥狀、口干或頭暈。

FDA 于 2002 年批準(zhǔn)托莫西汀治療兒童和成人的 ADHD(注意力缺陷多動(dòng)障礙),并且該藥物已被證明對(duì)老年人是安全的。與通常用于 ADHD 的常規(guī)興奮劑相比,它被認(rèn)為具有較低的濫用潛力。

Weinshenker 說(shuō),展望未來(lái),現(xiàn)在可以使用 MRI 技術(shù)可視化活人藍(lán)斑的完整性,因此這可能成為更大后續(xù)研究的重要組成部分。最近在帕金森病患者中研究了托莫西汀的作用——藍(lán)斑完整性降低的患者的益處似乎更大。

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