通過分析人類神經(jīng)元中的疾病機(jī)制，由加州大學(xué)圣地亞哥分校領(lǐng)導(dǎo)的研究人員開發(fā)了一種新的方法，來篩選治療阿爾茨海默病的藥物。他們的工作揭示了為什么迄今為止阿爾茨海默病的藥物不能有效地治愈或逆轉(zhuǎn)這種疾病，并確定了藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)。

加州大學(xué)圣地亞哥分校1月27日消息

發(fā)表在阿爾茨海默病協(xié)會雜志《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer＇s ＆ Dementia）上的一篇論文報告了這些發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于為治療阿爾茨海默病的全新治療方法鋪平道路。

研究于2022年1月27日發(fā)表在《Alzheimer＇s ＆ Dementia》（最新影響因子：21．566）雜志上

長期以來，阿爾茨海默病的藥物開發(fā)一直由以下假說驅(qū)動：淀粉樣斑塊（由 β－淀粉樣蛋白在大腦中堆積形成）是殺死神經(jīng)元和導(dǎo)致阿爾茨海默病的原因。因此，許多研究工作都集中在設(shè)計清除這些斑塊的藥物上。

＂但這種方法并沒有導(dǎo)致治愈或改善患者的失智癥，”資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校（University of California San Diego，UCSD）雅各布斯工程學(xué)院的生物工程教授 Shankar Subramaniam 說，“有時它還會使疾病惡化�！�

Shankar Subramaniam 教授

為了了解原因，Subramaniam 和他的合作者開發(fā)了一種藥物篩選方法，研究治療后患者神經(jīng)元中的疾病機(jī)制或內(nèi)型（Endotype）發(fā)生了什么變化。最廣泛研究的阿爾茨海默病內(nèi)型是淀粉樣斑塊的形成。但還有其他內(nèi)型 （ Subramaniam 及其同事在之前的研究［2］中首次報告）也值得關(guān)注。這些包括神經(jīng)元去分化為早期的 ＂非神經(jīng)元 ＂細(xì)胞狀態(tài)；神經(jīng)元基因的抑制；以及突觸連接的喪失。

之前的研究于2020年11月13日發(fā)表在《Science Advances》（最新影響因子：14．136）雜志上

Subramaniam 說：＂這是一個衡量阿爾茨海默病藥物是否有效的新測試。這里的關(guān)鍵是，我們正在使用我們發(fā)現(xiàn)的內(nèi)型來觀察目前的藥物如何失效。當(dāng)藥物與人類神經(jīng)元相互作用時，藥物修復(fù)了哪些內(nèi)型，而在這個過程中它們沒有修復(fù)哪些內(nèi)型。＂

“這種方法的特殊之處在于它在實(shí)際的病人細(xì)胞上篩選藥物�！�  Subramaniam  說：＂這種方法的力量在于，你可以做精準(zhǔn)醫(yī)療，并有一個良好的模型系統(tǒng)來研究阿爾茨海默病�！�

該方法涉及從家族性阿爾茨海默病患者身上提取人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并將其轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。研究人員用藥物治療這些神經(jīng)元，并使用下一代測序技術(shù)來評估治療前后有哪些內(nèi)型變化。研究人員還對來自健康人的神經(jīng)元進(jìn)行這種藥物篩選，作為對照實(shí)驗(yàn)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員篩選了兩種實(shí)驗(yàn)性阿爾茨海默病藥物，這些藥物旨在減少或防止淀粉樣斑塊的生長。一種是由禮來公司開發(fā)的候選藥物，名為 semagacestat ，該藥物在后期臨床試驗(yàn)中失敗。另一種是 Subramaniam 的合作者和該研究的共同作者 Steven Wagner 開發(fā)的候選藥物，他是加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)教授。

Steven Wagner 教授

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些藥物只能修復(fù)一些內(nèi)型，如淀粉樣斑塊的形成。這些藥物也部分修復(fù)了去分化的內(nèi)型，通過觸發(fā) ＂非神經(jīng)元 ＂細(xì)胞重新轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。然而， Subramaniam 指出，這種轉(zhuǎn)變并不完全，因?yàn)樯窠?jīng)元仍然缺乏突觸連接，因此不能相互溝通。

Subramaniam 說：＂現(xiàn)在我們有了一個處方，可以在藥物篩選過程中針對什么內(nèi)型，我們所看到的是，修復(fù)淀粉樣斑塊的形成并不能以任何方式逆轉(zhuǎn)疾病。事實(shí)證明，這種內(nèi)型是下游的方式，所以已經(jīng)太晚了。一旦神經(jīng)元去分化為非神經(jīng)元，它們就會失去突觸連接，從而導(dǎo)致記憶和認(rèn)知的喪失，結(jié)果就是失智癥。＂

＂我非常高興能將這些新的篩選策略用于我的實(shí)驗(yàn)室正在開發(fā)的阿爾茨海默病藥物，＂ Wagner 補(bǔ)充說，＂根據(jù)我在產(chǎn)業(yè)界和現(xiàn)在的學(xué)術(shù)界的經(jīng)驗(yàn)，這是第一次努力利用多種內(nèi)型來克服僅針對淀粉樣斑塊的藥物的失敗。＂

接下來，研究人員將評估他們在大腦器官上的藥物篩選方法。Subramaniam 說：＂我們想更進(jìn)一步，在更真實(shí)的組織上篩選藥物，而不僅僅是在培養(yǎng)皿中的神經(jīng)元�！痹搱F(tuán)隊還將致力于開發(fā)新的阿爾茨海默病候選藥物，并用他們的方法進(jìn)行篩選。

論文題目：“內(nèi)型逆轉(zhuǎn)作為篩選針對家族性阿爾茨海默病藥物的新策略”（Endotype reversal as a novel strategy for screening drugs targeting familial Alzheimer＇s disease）。

參考文獻(xiàn)

Source：University of California San Diego

New Drug Screening Method Answers Why Alzheimer’s Drugs Fail， Suggests New Targets

References：

［1］． Caldwell， AB， Liu， Q， Zhang， C， et al． Endotype reversal as a novel strategy for screening drugs targeting familial Alzheimer＇s disease． Alzheimer＇s Dement． 2022； 1－ 14．

［2］． Caldwell AB， Liu Q， Schroth GP， Galasko DR， Yuan SH， Wagner SL， Subramaniam S． Dedifferentiation and neuronal repression define familial Alzheimer＇s disease． Sci Adv． 2020 Nov 13；6（46）：eaba5933． doi： 10．1126／sciadv．a(chǎn)ba5933． PMID： 33188013； PMCID： PMC7673760．

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       原文標(biāo)題 : 新的藥物篩選方法回答了阿爾茨海默病藥物失敗的原因，并提出了新的靶點(diǎn)